Resumen de Mecanismos de inflamación en la enfermedad de Meniere
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La enfermedad de Meniere [EM; MIM 156000] es una enfermedad crónica con una prevalencia de ~ 0.5-1 / 1000, que se caracteriza por ataques de vértigo asociados a pérdida de audición neurosensorial de bajas y medias frecuencias. Aunque su etiología se desconoce, la EM suele encontrarse en familias con fenotipo incompleto, conduciendo a una alta heterogeneidad clínica. Además, existen evidencias que asocian la EM con autoinmunidad, donde variaciones alélicas en la respuesta inmune innata así como genes asociados a inflamación parecen contribuir en sobre la audición en la enfermedad. Por otra parte, múltiples estudios han demostrado una asociación epidemiológica entre la alergia y la EM.
Teniendo esto en cuenta, los objetivos de esta tesis son: primero, definir un grupo clínico de pacientes con EM autoinmune dentro de una gran cohorte de pacientes con EM utilizando análisis de clúster en dos pasos. Segundo, identificar variantes alélicas asociadas con EM autoinmune que puedan ser utilizadas como marcadores genéticos mediante un array de genotipado en la respuesta inflamatoria en EM realizando análisis de expresión génica en los portadores de la variante así como ensayos de proliferación y microscopia confocal. Finalmente, definir el efecto de extractos alergénicos Penicillium y Aspergillus sobre citoquinas proinflamatorias y realizar perfiles de expresión génica en células mononucleares de pacientes con EM.
Nuestros hallazgos sustentan que: 1) Hay 5 subgrupos clínicos en EM uni- y bilateral; un subgrupo de pacientes se asoció a otra enfermedad autoinmune (EM tipo 5, 11%). 2) Un locus en 6p21.33, sugiere una asociación con la EM bilateral, que podría regular vías que implican miembros de la familia de TNF y a través de inflamación mediada por NFκB. 3) Hay dos grupos distintos de EM según sus niveles basales de citoquinas y además la exposición a extractos fúngicos induce una liberación exacerbada de IL-6 TNF-α en pacientes con EM cuando los comparamos con controles sanos.
Hemos encontrado evidencias que apoyan distintos mecanismos de inflamación que se relacionan con citoquinas proinflamatorias, la regulación de la vía TWEKFn14 y una respuesta anormal a extractos fúngicos en pacientes con EM.
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Abstract:
Meniere's disease [MD; MIM 156000] is a chronic disorder with a prevalence of ~ 0.5-1 / 1000 which is characterized by attacks of vertigo associated with sensorineural hearing loss involving low to medium frequencies. Although its etiology remains unknown, MD is often found in families with incomplete phenotypic forms, leading to a high clinical heterogeneity. Furthermore, several evidences have associated MD with autoimmunity where allelic variation in the innate immune response and inflammation genes seem to contribute the hearing outcome of the disease. Otherwise, multiple studies have demonstrated an epidemiologic association between allergy status and MD.
With this in mind, the goals of this PhD thesis were: first, to define a clinical group of patients with autoimmune MD within a large cohort of MD patients using two-step cluster analysis. Second, to identify allelic variants associated with autoimmune MD that could be used as genetic markers and, to investigate their role in MD inflammatory response performing gene expression analysis in the SNV carriers and using proliferation and confocal assays. Finally, to define the effect of allergenic extracts from Penicillium and Aspergillus in proinflammatory cytokines and gene expression profile in MD patients PBMCs.
Our findings support that: 1) There are 5 clinical subgroups in uni- and bilateral MD; a subgroup of patients was associated with another autoimmune disease (MD type 5, 11%). 2) A locus at 6p21.33, suggests an association with bilateral MD, which could regulate pathways involving TNF family members and through NFκB-mediated inflammation. 3) There are two different subgroups of MD patients according to their basal levels of cytokines and, mold extracts are able to trigger a significant release of IL-6 and TNF-α in MD patients when compared to healthy controls.
We have found evidences that support several mechanisms of inflammation involving proinflammatory cytokines, regulation of TWEAK/Fn14 pathway and an aberrant response to mold extracts in MD patients.
