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Papel de los genes miocilina y optineurina en pacientes del sureste de españa con glaucoma primario de ángulo abierto

  • Autores: Francisco López Martínez
  • Directores de la Tesis: Julio Escribano Martínez (dir. tes.)
  • Lectura: En la Universidad de Castilla-La Mancha ( España ) en 2008
  • Idioma: español
  • Tribunal Calificador de la Tesis: José María Ruiz Moreno (presid.), Antonio Salinas Sánchez (secret.), Francisco Sánchez Sánchez (voc.), Enrique López Sánchez (voc.), Carlos Cava Valenciano (voc.)
  • Materias:
  • Resumen
    • Antecedentes. El glaucoma primario de ángulo abierto (GPAA) es el conjunto de procesos patológicos oculares producidos por apoptosis de las neuronas ganglionares de la retina, en los cuales generalmente la presión intraocular es demasiado alta para permitir el correcto funcionamiento de la cabeza del nervio óptico. Se atribuye el daño producido en la cabeza del nervio a una isquemia persistente o temporal en esa zona. Su prevalencia oscila entre el 0,5 y el 2% en los individuos mayores de 40 años. Los casos esporádicos presentan un cuadro complejo con herencia posiblemente poligénica y multifactorial, mientras que en la mayor parte de los casos familiares de inicio juvenil se encuentra un patrón de herencia autosómico dominante con penetración incompleta. Se han identificado mutaciones de los genes MYOC, OPTN, CYP1B1 y WDR36 en pequeños porcentajes de pacientes con glaucoma crónico, pertenecientes a distintas poblaciones. El papel de estos genes en el desarrollo del glaucoma crónico no está completamente dilucidado. Por otra parte, las mutaciones del gen MYOC son responsables de la mayor parte de los casos de glaucoma juvenil con herencia autosómica dominante.

      Objetivos. En España son escasos los estudios genéticos sobre glaucoma, tanto de herencia compleja (crónico) como monogénica. El objetivo de este trabajo es determinar el papel de las mutaciones del gen MYOC en pacientes del sureste de España afectados por glaucoma crónico o por glaucoma monogénico de inicio juvenil. Además se ha estudiado el papel del gen OPTN en glaucoma crónico.

      Diseño del estudio. Siguiendo un diseño de casos y controles se han analizado conjuntamente y por primera vez en individuos españoles las mutaciones de los genes MYOC y OPTN en un grupo de 110 pacientes diagnosticados de GPAA y en otro grupo formado por 40 pacientes con hipertensión ocular (HTO).

      Material y Método. Para todo ello se ha secuenciado la región promotora y los tres exones del gen MYOC. Por otra parte, la presencia de mutaciones en los 13 exones codificantes (4-16) del gen OPTN se ha determinado mediante análisis de SSCPs (polimorfismos de la conformación de ADN de cadena sencilla). Como control se ha empleado un grupo de 98 individuos sin glaucoma. Los análisis genéticos se han realizado utilizando ADN genómico obtenido de muestras de sangre venosa periférica de cada uno de los individuos participantes en el estudio. Para el estudio genético de glaucoma autosómico dominante se han analizado cinco familias españolas.

      Resultados. Se han encontrado 4 mutaciones en heterocigosis del gen MYOC en los pacientes diagnosticados de GPAA (Arg346Thr, Gln368Stop, Ala445Val y Tyr479His). Estas mutaciones afectan al 2,7% de los pacientes y se localizan en el dominio olfactomedina de la proteína. Dos de ellas han sido descritas por primera vez en este trabajo (Arg346Thr y Tyr479His). Además, se ha encontrado una correlación interesante entre el genotipo y el fenotipo clínico: la mutación nueva Arg346Thr y también la Gln368Stop, ya descrita previamente, se asocian con una alteración grave del campo visual y resistencia al tratamiento farmacológico; por el contrario las mutaciones Tyr479His y Ala445Val se asocian con alteraciones leves del campo visual y buena respuesta al tratamiento farmacológico. Por otra parte se han identificado seis polimorfismos de un solo nucleótido (SNPs), así como un microsatélite polimórfico en la región promotora del gen MYOC, y 7 SNPs localizados en la región codificante. Ninguna de estas variantes presenta asociación con la enfermedad. Respecto al gen OPTN, se encontraron únicamente dos polimorfismos sinónimos (Thr34Thr y Leu41Leu), cuyas frecuencias alélicas y genotípicas no difirieron significativamente entre los casos y los controles.

      Con la finalidad de confirmar la patogenicidad de las dos nuevas mutaciones identificadas en este estudio (Arg346Thr y Tyr479His), éstas fueron expresadas en las células humanas 293T. Mediante western blot se analizó la presencia de las proteínas mutantes en el medio de cultivo, así como en las fracciones celulares soluble e insoluble. Se comprobó que las formas mutantes Arg346Thr y Tyr479His no eran secretadas al medio de cultivo, acumulándose mayoritariamente en la fracción celular soluble. Estos resultados apoyan la patogenicidad de las dos mutaciones y demuestran la acumulación intracelular de la fracción insoluble, indicando que alteran de manera importante la estructura y el plegamiento de la proteína.

      Finalmente, se ha identificado la mutación Asp380Ala del gen MYOC en cinco familias con glaucoma juvenil autosómico dominante. En estas familias la enfermedad se caracterizó por tener un inicio insidioso que dificulta el diagnóstico precoz. Los individuos no diagnosticados a tiempo mostraron una pérdida importante de la visión. Los portadores de la mutación respondieron adecuadamente al tratamiento farmacológico en la etapa inicial de la enfermedad, aunque el 72,2% de ellos requirió tratamiento quirúrgico para el control adecuado de la presión intraocular. El análisis de 4 marcadores microsatélites ligados al gen MYOC indicó la existencia de un antepasado común para todos los portadores de la mutación.

      Comentarios. En resumen, los datos obtenidos indican que las mutaciones del gen MYOC están presentes en un porcentaje reducido de pacientes españoles con glaucoma crónico (2,7%), en consonancia con estudios realizados en otras poblaciones. Sin embargo este gen juega un papel importante en glaucoma juvenil autosómico dominante, especialmente en las familias estudiadas. En este último tipo de glaucoma el análisis genético puede contribuir a la identificación de portadores de mutaciones del gen MYOC, al diagnóstico precoz y al manejo clínico de la enfermedad.


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