Tetrahidrofuranos y cromanos a partir de sulfóxidos. Aplicación a la síntesis total de (+)-(2r,3r,4s,5s)-goniotalesdiol y del (+)-(s,r,r,r)-nebivolol

• Autores: Gloria Hernández Torres
• Directores de la Tesis: Carmen Carreño García (dir. tes.)
• Lectura: En la Universidad Autónoma de Madrid ( España ) en 2008
• Idioma: español
• Tribunal Calificador de la Tesis: Miguel Yus Astiz (presid.), Inmaculada Fernández Fernández (secret.), Françoise Colobert (voc.), Ana Martínez Gil (voc.), Daniel Uguen (voc.)
• Materias:
  • Química
    • Química orgánica
      • Compuestos heterocíclicos
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• Resumen

  • La síntesis enantioselectiva de éteres cíclicos ha sido abordada por numerosos grupos de investigación ya que son unidades estructurales que muy frecuentemente forman parte de productos naturales, muchos con importante actividad biológica. De ahí que se hayan desarrollado diferentes estrategias asimétricas aplicadas a la síntesis de éteres cíclicos de diferentes tamaños. Entre ellas, se encuentra la combinación de la reducción estereoselectiva de b-cetosulfóxidos con la ciclación reductora de las hidroxisulfinil cetonas enantiopuras resultantes. En esta Tesis Doctoral se aborda la síntesis asimétrica de un producto natural con actividad antitumoral e insecticida, el (+)-goniotalesdiol, un C-arilglicósido derivado de tetrahidrofurano 2,3,4,5-tetrasustituido, con cuatro centros estereogénicos, aplicando esta metodología previamente descrita. %&/Así, se consiguió obtener el producto natural de una forma totalmente enantioselectiva, a partir del (-)-tartrato de dimetilo, tras un proceso de síntesis que consta de 9 etapas y con un rendimiento global del 5%, superior a las síntesis anteriormente descritas en la bibliografía y siendo la síntesis más corta descrita hasta el momento.%&/En la segunda parte de la Tesis, se describe una nueva metodología que permite acceder de forma muy directa y general a derivados de cromano 2-sustituido y 2,2-disustituido enantiopuros, refereibles a las estructuras de la vitamina E y derivados, con el sulfóxido como único inductor de la quiralidad. En la bibliografía existían diferentes procedimientos que abordan la síntesis asimétrica de cromanos, compuestos muy interesantes desde el punto de vista biológico, pero pocos de ellos se tratan de métodos eficaces y generales. Los métodos de síntesis existentes más efectivos para acceder a estos compuestos se basan en la resolución enzimática de precursores racémicos adecuadamente funcionalizados, y la alquilación alílica asimétrica intramolecular de fenoles, catalizado por paladio y difosfindiamidas como ligando quiral.%&/Así, se ha logrado sintetizar de una forma rápida y productiva las b-cetosulfóxidos enantiopuros g-2-hidroxi fenil diferentemente sustituidos y su correspondiente acetal cíclico, que han servido como los sustratos de partida para la realización de un estudio metodológicos para la obtención de los cromanos 2 y 2,2-disustituidos. Por un lado se comprobó el alcance en la inducción asimétrica controlada exclusivamente por el grupo sulfinilo, la cula resultó excelente en el caso de la formación de centros terciarios (r.d = 95:5) y buena cuando los nuevos centros estereogénicos creados son cuaternarios (r.d = 85:15 - 75:25). Por otro lado, y con el objetivo de evaluar la generalidad del método, se realizó un estudio minucioso metodológico, en el que fueron ensayadas diferentes condiciones de reacción. También se evaluó el efecto de la sustitución del anillo aromático y en el heterociclo del benzopirano, así como en el sustituyente del sulfóxido. De esta forma se ha logrado poner a punto una nueva metodología para la formación de diferentes cromanos 2-sustituidos enantiopuros, así como para los cromanos 2,2-disustituidos a través formación estereoselectiva de un centro cuaternario. Esto supone una nueva vía de síntesis para heterociclos de este tipo con la formación del nuevo estereocentro controlado por el grupo sulfinilo.%&/ En esta segunda parte del trabajo, una vez puesta a punto esta metodología para la síntesis de cromanos enantiopuros, fue aplicada a la síntesis del d-(S,R,R,R)-nebivolol, un medicamento actualmente en uso clínico para el tratamiento de la hipertensión.%&/La síntesis de este producto farmacológico fue realizada mediante un proceso sintético más corto, convergente y estereoselectivo a partir de la 6-fluorocroman-2-ona en 9 etapas y con un rendimiento global de 11.5% para la secuencia lineal más larga. En dicho proceso ha sido utilizado el sulfóxido enantioméricamente puro, en sus dos configuraciones absolutas, para generar 3 de los 4 centros estereogénicos presentes en la molécula en las configuraciones absolutas correctas.