Identificación y caracterización de las interacciones proteicas de shox: Busqueda de nuevos genes implicados en la discondrosteósis de léri-weill, la displasia mesomélica de langer y la talla baja idiopática

• Autores: Miriam Aza Carmona
• Directores de la Tesis: Karen Elise Heath (dir. tes.), Jesús Argente Oliver (dir. tes.)
• Lectura: En la Universidad Autónoma de Madrid ( España ) en 2009
• Idioma: español
• Tribunal Calificador de la Tesis: José Quero Jiménez (presid.), Jesús Cruces Pinto (secret.), Miguel Ángel Moreno Pelayo (voc.), Víctor Ruiz- Velasco (voc.), Santiago Rodríguez de Córdoba (voc.)
• Calificación: Sobresaliente Cum Laude
• Materias:
  • Ciencias médicas
    • Ciencias clínicas
      • Pediatría
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• Resumen

  • RESUMEN El gen SHOX codifica un factor de transcripción involucrado en el desarrollo esquelético. Alteraciones de este gen y de una región 3¿ del mismo han sido descritas en pacientes con discondrosteósis de Léri-Weill (DLW), displasia mesomélica de Langer y talla baja idiopática (TBI); desconociéndose el defecto molecular en una parte de los casos diagnosticados con dichas patologías. La proteína SHOX ha sido implicada en la regulación del ciclo celular y la apoptosis, pero se desconocen las proteínas con las que interacciona y en que vía(s) de señalización está implicada. Mediante la técnica del doble híbrido de levaduras, se identificaron y caracterizaron las interacciones de esta proteína con MAGED1, SOX5 y SOX6; así como las dimerizaciones formadas entre las distintas isoformas de SHOX y SHOX2. Ensayos de coinmunoprecipitación y de colocalización in vivo demostraron la existencia de estas interacciones también en células humanas. El análisis mutacional de los genes SHOX2, MAGED1, SOX5 y SOX6 en una cohorte de individuos con DLW/TBI sin defecto molecular conocido, descartó que alteraciones en los mismos fueran la causa molecular de las patologías de estos pacientes. La identificación de estas interacciones proteicas ayudará a comprender mejor la acción de SHOX en el crecimiento humano y los posibles mecanismos que la regulan.

    SUMMARY SHOX encodes a transcription factor involved in skeletal development.

    Alterations of SHOX and a downstream region have been detected in patients with Léri-Weill dyschondrosteosis (LWD), Langer mesomelic dysplasia (LMD) and idiopathic short stature (ISS), whilst no molecular defect is detected in a variable proportion of LWD/LMD/ISS cases. SHOX has been implicated in the regulation of cell cycle and apoptosis, but its signalling pathways are unknown. Using the yeast two hybrid assay, we have identified and characterized three proteins which interact with SHOX: MAGED1, SOX5 and SOX6. We have also identified and characterized the dimerization of the different SHOX and SHOX2 isoforms.

    Coimmunoprecipitation and in vivo colocalization assays have demonstrated the existence of these interactions also in human cells. Mutation screening of SHOX2, MAGED1, SOX5 and SOX6 in a LWD/ISS cohort without a known molecular defect suggests that these genes are not the molecular cause of these patients¿ pathologies. The identified protein interactions will help us to further understand the biological function and the mechanisms that regulate SHOX in human growth.