Papel de las proteinas quinasas activadas por mitogenos en la resistencia a imatinib mesilato: implicaciones en el tratamiento de la leucemia mieloide cronica
- Autores: C.I. Aceves Luquero
- Directores de la Tesis: Ricardo Sánchez Prieto (dir. tes.)
- Lectura: En la Universidad de Castilla-La Mancha ( España ) en 2009
- Idioma: español
- Tribunal Calificador de la Tesis: Amparo Cano (presid.), Lourdes Planelles Carazo (secret.), José María Rojas Cabañeros (voc.), María José Martínez Díaz Guerra (voc.), Francisco Sanchez Sanchez (voc.)
- Materias:
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- Resumen
La Leucemia Mieloide Crónica (LMC) se origina por una translocación cromosómica recíproca que da lugar a una proteína quimérica BCR/ABL con actividad tirosina-quinasa constitutivamente activa. Esta actividad desregulada es la causante del fenotipo maligno de la LMC. El tratamiento más extendido para esta patología se basa en la administración del inhibidor químico de tirosina-quinasas, selectivo para ABL, denominado Imatinib Mesilato (IM). La resistencia a este fármaco es uno de los problemas más importantes en el tratamiento de la LMC, sobretodo en fases avanzadas de la enfermedad. Muchos trabajos se han centrado en el estudio de mutaciones en la proteína quimérica BCR/ABL que hacen imposible el funcionamiento efectivo del fármaco, sin embargo, existen otros mecanismos de resistencia, tales como la sobre-expresión de la proteína quimérica o de otras tirosina quinasas, altos niveles de MDR-1 (que incrementa la exportación de IM de la célula), entre otros. En este sentido, la familia de proteínas quinasas activadas por mitógenos (MAPKs) ha sido relacionada con diversos procesos tumorales y con la respuesta a diferentes agentes antitumorales, entre ellos al IM.
En esta tesis se ha estudiado la implicación que puede tener, esta familia tan importante de proteínas, en los fenómenos de resistencia adquirida a IM. Para ello hemos trabajado sobre un sistema experimental de líneas derivadas de enfermos de LMC, resistentes al fármaco por co-cultivo.
Nuestros resultados demuestran que ni ERK5 ni p38 MAPK están implicadas en el fenotipo resistente en nuestro modelo. Sin embargo sí hay una correlación específica entre activación de ERK2, no de ERK1, y la resistencia a IM. BCR/ABL activa de manera preferente a ERK2 a través de la parte ABL de la proteína quimérica. Sugiriendo que la sobre-expresión de BCR/ABL que se observa en nuestro modelo resistente puede explicar que la hiperactividad de ERK2 sea un mecanismo de resistencia adquirida. Además esta proteína también es capaz de conferir resistencia de novo al tratamiento con este inhibidor, ya que si se hiperactiva de manera exógena en líneas sensibles se genera un fenotipo resistente. Estos resultados sugieren que el uso de inhibidores de ERK2 podría ser un tratamiento complementario eficaz al IM, en caso de que se desarrolle resistencia en un contexto Bcr/Abl salvaje, para la Leucemia Mieloide Crónica.
