Interacción de la proteína-tirosina fosfatasa SHP-1 y la proteína-tirosina kinasa FLT3 constitutivamente activada en las enfermedades malignas mieloides: Un nuevo factor pronóstico.

• Autores: Armando Mena Durán
• Directores de la Tesis: Tomas Mustelin (dir. tes.), Miguel Angel Sanz Alonso (dir. tes.)
• Lectura: En la Universitat de València ( España ) en 2008
• Idioma: español
• Materias:
  • Ciencias médicas
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  • Tesis en acceso abierto en: RODERIC
• Resumen

  • RESUMEN La búsqueda de factores pronósticos que permitan entender la heterogeneidad en la evolución de los pacientes diagnosticados de neoplasias mieloides ha dado paso a la denominada terapia adaptada al riesgo. Un buen ejemplo de ello son las mutaciones que afectan al dominio transmembranoso (ITD) y el dominio tirosina cinasa (D835) del receptor de superficie celular de las células hematopoyéticas fms-like 3 (FLT3) que constituye un conocido factor pronóstico en las leucemias aguda mieloblásticas (LMAs) y, en menor medida, en los síndromes mielodisplásicos (SMDs). En un análisis de 208 pacientes diagnosticados de LMA hemos detectado en un 24% de pacientes mutaciones que afectan a FLT3, 42% en pacientes diagnosticados de leucemia promielocítica y 17% en leucemias secundarias. Cuatro pacientes mostraban mutaciones tanto ITD como D835. 94% de los pacientes que presentaban mutaciones de FLT3 eran clasificables en el riesgo intermedio citogenética descrito por el MRC. Desde un punto de vista pronóstico, la presencia de mutaciones de FLT3 se asoció con una peor supervivencia libre de enfermedad y supervivencia libre de evento tanto en la serie global como en los pacientes con citogenética de riesgo intermedio. Por otra parte nuestro grupo había descrito recientemente el valor pronóstico que la expresión de SHP-1, una tirosina fosfatasa clave en la hematopoyesis y de la que se han descrito alteraciones moleculares que la implican en la fisiopatología de la policitemia vera familiar, neutropenia congénita, SMD y LMA, puede tener en los pacientes con síndromes mielodisplásicos (Mena-Duran et al, Br J Haematol 2005). Así aquellos pacientes en los que <50% de los progenitores hematopoyéticos expresaban SHP-1 por inmunohistoquímica progresaban más rápidamente a leucemia aguda y tenían una supervivencia recortada. Chen et al. (JBC, 2005) mostró que FLT3 silencia la actividad de la tirosina fosfatasa SHP-1 a través de un mecanismo desconocido. En una serie de 235 pacientes diagnosticados de LMA y SMD en los que se ha estudiado la existencia de mutaciones de FLT3 además hemos estudiado la expresión del gen PTPN6 (SHP-1) por inmunohistoquímica y PCR en tiempo real. La asociación de mutaciones de FLT3 y abolición de la expresión de SHP-1 se asoció a una supervivencia recortada en pacientes jóvenes que además presentaban una forma biológica de enfermedad más agresiva hiperleucocitaria. Nuestros resultados abren la posibilidad de que el desarrollo de fármacos que incrementen la actividad fosfatasa pueden jugar un papel importante en la terapia de las neoplasias mieloides. __________________________________________________________________________________________________