Resumen de Efecto de dosis génica de DYRK1A (minibrain) en el proceso neurodegenerativo asociado al envejecimiento: Un estudio con ratones genéticamente modificados
María Martínez de Lagrán Cabredo
El síndrome de Down (SD) se caracteriza por retraso mental, alteraciones motoras y la aparición de neuropatología tipo Alzheimer a edades tempranas. En el adulto con SD, los cambios neurodegenerativos presentan características diferenciales respecto a las observadas en la EA, pese a que comparte sus signos neuropatológicos. Estas diferencias se deben a que el proceso neurodegenerativo es consecuencia específica de las alteraciones en el neurodesarrollo y la plasticidad neuronal. La hipótesis del efecto de dosis génica en el síndrome de Down (SD) se basa en que el desequilibrio de dosis de genes específicos conduciría a niveles elevados de proteínas concretas con consecuencias fenotípicas. Sin embargo sólo algunos de ellos podrán tener consecuencias observables debido a posibles efectos compensatorios. Proponemos que Dyrk1A es uno de esos genes dosis-sensibles que en base a su patrón de expresión y a los sustratos de fosforilación identificados, podría participar en las alteraciones motoras, cognitivas y el proceso neuropatológico tipo EA en personas con SD a través de la afectación de la neuritogénesis y la neuroplasticidad.DYRK1A es un gen del cromosoma 21 que codifica para una serin-treonin quinasa de actividad dual que se expresa principalmente en médula espinal, cerebelo y núcleos motores relacionados y en estructuras prosencefálicas. Recientemente se ha implicado Dyrk1A en procesos de proliferación y diferenciación neuronal, en la regulación del ciclo celular, en aprendizaje y memoria y en procesos neurodegenerativos.El objetivo general de esta Tesis Doctoral consiste en determinar el papel del gen DYRK1A en el proceso degenerativo presente en el SD, tanto durante el neurodesarrollo como el asociado al envejecimiento y sus mecanismos patogenéticos, utilizando como aproximación experimental modelos de ratón genéticamente modificados con diferente dosis de este gen. Se aborda la descripción y caracterización del impacto de cambios en los niveles de expresión de Dyrk1A en el proceso neurodegenerativo y se estudian los aspectos mecanísticos que posiblemente subyacen a estos procesos, tanto a nivel neuroquímico, centrándonos en dos sistemas de neurotransmisión específicamente relacionados con función cognitiva, como a nivel celular, donde principalmente abordamos aspectos relacionados con neuritogénesis.Nuestros resultados implican a Dyrk1A en el deterioro asociado a la edad de la función motora y la memoria reciente, posiblemente a través de la alteración en los sistemas de neurotransmisión dopaminérgico y colinérgico, respectivamente. Además, sugieren que la sobreexpresión de Dyrk1A tiene consecuencias patogenéticas en los procesos de neuritogénesis, probablemente a través de la modulación de la dinámica del citoesqueleto de actina. Estas alteraciones podrían ser responsables de la falta de efectos cognitivo-conductuales observada en ratones transgénicos en el modelo den neuroplasticidad in vivo (enriquecimiento ambiental).
