Prognostic value and treatment of hyponatremia in patients with advanced cirrhosis and acute on chronic liver failure

• Autores: Andrés Cardenas Vasqez
• Directores de la Tesis: Pere Ginés Gibert (dir. tes.)
• Lectura: En la Universitat de Barcelona ( España ) en 2015
• Idioma: inglés
• Tribunal Calificador de la Tesis: Carlos Guarner (presid.), Víctor Vargas Blasco (secret.), Ramón Planas Vila (voc.)
• Materias:
  • Ciencias médicas
    • Medicina interna
      • Gastroenterología
• Enlaces
  • Tesis en acceso abierto en: Dipòsit Digital de la UB
• Resumen

  • Valor pronóstico y tratamiento de la hiponatremia en pacientes con cirrosis descompensada y insuficiencia hepática aguda sobre crónica. RESUMEN ¿ CASTELLANO 1. Introducción y objetivos La cirrosis es una enfermedad crónica y progresiva que se caracteriza por complicaciones asociadas a la hipertensión portal e insuficiencia hepática. Una complicación común de los pacientes con cirrosis son los trastornos de la función renal que están asociados a una alta morbilidad y un mal pronóstico. Las alteraciones en la función renal de estos pacientes incluyen la retención de sodio y agua libre y la vasoconstricción renal. La retención de sodio es responsable de la formación de ascitis y edemas, mientras que la retención de agua libre de solutos origina una hiponatremia hipervolemica, y la vasoconstricción renal da lugar al desarrollo del síndrome hepatorrenal. Debido a su mal pronóstico la presencia de estas complicaciones son indicaciones de trasplante hepático. Dentro de estas complicaciones la hiponatremia hipervolemica destaca debido a que juega un papel muy importante en el pronóstico de estos pacientes. Varios estudios han permitido identificar factores pronósticos en estos pacientes y aplicar nuevos tratamientos para la hiponatremia. La hiponatremia hipervolémica se define como una concentración sérica de sodio ¿ 130 mEq/L en pacientes con cirrosis y ascitis que no estén deshidratados. Este trastorno debe distinguirse de la hiponatremia hipovolémica que puede ocurrir en aquellos pacientes que presentan una respuesta muy marcada a los diuréticos que comporta deshidratación e insuficiencia renal. La hormona antidiurética o arginina vasopresina (AVP) es el principal factor que determina la reabsorción de agua libre en el segmento distal de la nefrona. La patogenia de la retención de agua libre en la cirrosis es compleja e involucra diferentes factores, siendo el principal la secreción no osmótica de AVP. Los elevados niveles plasmáticos de AVP son consecuencia de la hipersecreción no osmótica de esta hormona que ocurre debido a la vasodilatación esplácnica existente en la cirrosis que estimula la producción de sustancias vasoactivas tales como la renina, norepinefrina y AVP. La información disponible acerca del curso y las consecuencias clínicas de la hiponatremia dilucional en la cirrosis es limitada. Algunos enfermos no presentan síntomas mientras que otros pueden tener encefalopatía hepática asociada lo cual hace difícil la identificación de síntomas específicos. La hiponatremia en pacientes con cirrosis se desarrolla en general de forma lenta y suele ser moderada. La mayoría de pacientes con hiponatremia tienen niveles de sodio sérico que oscilan entre 125 y 130 mEq/L. Los niveles bajos de sodio sérico son marcadores de mal pronóstico en pacientes con cirrosis y en espera del trasplante hepático. La hiponatremia predice la mortalidad en los pacientes con cirrosis y ascitis en lista para trasplante hepático y el valor predictivo del sodio sérico en algunos estudios ha demostrado ser independiente del Model for End-Stage Liver Disease (MELD) por lo tanto la adición del sodio sérico al modelo MELD (formula MELD-Na) parece mejorar el valor predictivo del MELD para la mortalidad en lista de espera para trasplante hepático El tratamiento convencional de la hiponatremia hipervolémica es la restricción de líquidos a 1,5 litros al día. Sin embargo, esta medida es difícil de realizar y raramente es eficaz. La administración de sodio en forma de solución salina endovenosa está contraindicada porque lleva inevitablemente a la acumulación de más ascitis y edema. Nuevos fármacos que antagonizan de forma selectiva el receptor V2 de la AVP en los túbulos renales y, por lo tanto, inhiben la reabsorción de agua libre han sido estudiados en pacientes con hiponatremia hipervolemica. Estos agentes aumentan la excreción renal de agua libre de solutos y son útiles para mejorar la hiponatremia en los pacientes con enfermedades asociadas con retención de agua libre tales como insuficiencia cardíaca congestiva o el síndrome de secreción inapropiada de AVP. Aunque hay varios estudios de estos antagonistas del receptor V2 en modelos animales de cirrosis, los datos en pacientes con cirrosis son todavía escasos. Los medicamentos estudiados son el satavaptan, lixivaptan y tolvaptan. De estos tres solo el tolvaptan está aprobado en Europa y Estados Unidos para el tratamiento de la hiponatremia hipervolemica. Dado que no existen datos acerca del uso del tolvaptan exclusivamente en pacientes con cirrosis, el objetivo del primer estudio de esta tesis se centra en el papel del tolvaptan en pacientes con cirrosis, ascitis e hiponatremia. La insuficiencia hepática aguda sobre crónica (IHAC) se considera un deterioro agudo de la función hepática en pacientes con hepatopatía crónica previa, generalmente secundario a un factor precipitante (intra o extrahepático) y con un elevado riesgo de mortalidad. La Organización Mundial de Gastroenterología lo define como síndrome en pacientes con enfermedad hepática crónica con o sin cirrosis previamente diagnosticada que se caracteriza por una descompensación hepática aguda que resulta en insuficiencia hepática (ictericia y prolongación del tiempo de protrombina) y uno o más fallos orgánicos extrahepáticos que se asocia con una mayor mortalidad en un período de 28 días y hasta 3 meses desde el inicio. La definición se basa principalmente en un estudio prospectivo, multicéntrico, observacional realizado por el Consorcio CLIF en 8 centros europeos (Estudio CANONIC). En el estudio, los autores fueron capaces de diferenciar los pacientes con IHAC de los no-IHAC (es decir, los pacientes con un simple descompensación) según criterios predefinidos que fueron validados prospectivamente. La descompensación aguda fue definida por el desarrollo de la hemorragia gastrointestinal, infecciones bacterianas, ascitis o cualquier combinación de estos eventos. Los investigadores entonces utilizaron una puntuación SOFA modificada (escala CLIF-SOFA) para definir el fracaso (s) de órganos. Esta escala fue diseñada antes del inicio del estudio y se evaluó la función de 6 sistemas (hígado, riñones, el cerebro, la coagulación, la circulación y los pulmones). La insuficiencia renal aguda se asoció con mayor mortalidad en comparación con cualquier otra falla orgánica única. En el estudio, la prevalencia global de IHAC fue del 30,9%, con una tasa de mortalidad a los 90 días del 49%. Entre las variables analizadas como factores de riesgo en relación con los sistemas antes mencionados, solo la ascitis, y un alto recuento de leucocitos fueron factores predictivos para el desarrollo de la mortalidad en pacientes con IHAC, pero otros factores como la hiponatremia no surgieron como factor predictivo de mortalidad en estos pacientes. Como se describió anteriormente la presencia de hiponatremia se asocia con un mal pronóstico en pacientes con cirrosis avanzada. Sin embargo, durante la historia natural de los pacientes con cirrosis pueden desarrollar descompensaciones agudas que pueden manifestarse por una o más complicaciones tales como la aparición de ascitis, encefalopatía hepática, hemorragia gastrointestinal, y / o infecciones bacterianas. Estos eventos agudos pueden ocurrir espontáneamente, pero más comúnmente aparecen en relación con distintos fallos orgánicos (es decir, hígado, riñón, cerebro, circulatorios y pulmonares o fallas de coagulación). La reciente definición de IHAC se basa en el tipo y grado de fallos orgánicos que ayudan a estratificar y determinar el pronóstico para pacientes con y sin IHAC. Dado que la hiponatremia es un potente marcador pronóstico en pacientes con cirrosis sin IHAC, el objetivo del segundo estudio de esta tesis es describir el impacto de la hiponatremia en pacientes con IHAC. 2. Resultados- Ver publicaciones adjuntas 1. Cardenas A, Gines P, Marotta P, Czerwiec G, Oyuang J, Guevara M, Afdhal N . The safety and efficacy of tolvaptan, an oral vasopressin antagonist in the treatment of hyponatremia in cirrhosis. J Hepatol 2012 Mar;56(3):571-8 2. Cárdenas A, Solà E, Rodríguez E, Barreto R, Graupera I, Pavesi M, Saliba F, Welzel T, Martinez-Gonzalez J, Gustot T, Bernardi M, Arroyo V, Ginès P; CANONIC study investigators of the EASL-CLIF Consortium. Hyponatremia influences the outcome of patients with acute-on-chronic liver failure: an analysis of the CANONIC study. Crit Care. 2014 Dec 13;18(6):700 3. Discusión Estudio 1- Este estudio analizó los hallazgos específicos en un subgrupo de pacientes incluidos en los estudios SALT 1 y 2. Los resultados indican que el tolvaptan administrado durante 30 días aumentó de una manera eficaz la concentración sérica de sodio en los pacientes con cirrosis e hiponatremia. También se observó una mejora significativa en algunos componentes de la calidad de vida (encuesta de salud SF12, en las puntuaciones de los componentes mentales) al final del estudio. Los niveles de sodio sérico volvieron a los niveles basales 1 semana después de suspender tolvaptan. Este análisis es único, ya que evalúa específicamente en una población de pacientes con cirrosis, la seguridad y eficacia de único vaptan oral aprobado para la hiponatremia. El tolvaptan aumentó significativamente los niveles promedios diarios de las concentraciones séricas de sodio al ser administrado durante un mes. De hecho, tolvaptan fue superior al placebo en el aumento de los niveles de sodio sérico desde del día 1 hasta el día 30. La proporción de pacientes tratados con tolvaptan que normalizaron sodio sérico (> 135 mmol / l) en 4 días fue del 41%, en comparación con 11% para el placebo. A los 30 dias, estas proporciones fueron 33% y 19%, respectivamente. El uso del tolvaptan fue seguro y sin diferencias aparentes en el desarrollo de eventos adversos significativos en comparación con el grupo placebo. Los efectos secundarios observados con mayor frecuencia en los pacientes tratados con tolvaptan en comparación con el placebo incluyeron boca seca y sed, todo atribuible al efecto intrínseco y deseado de tolvaptan en el aclaramiento de agua libre. Un evento adverso poco frecuente pero importante era un mayor número de pacientes con sangrado gastrointestinal en el grupo de tolvaptan (n = 6). Estudio 2- Este es un análisis que examina la influencia de la hiponatremia en pacientes con y sin IHAC. Esta relación es de interés clínico debido al efecto conocido de la hiponatremia en la evolución de los pacientes con cirrosis descompensada. Este estudio mostró que la hiponatremia estaba presente en el 15% de todos los pacientes incluidos en el estudio CANONIC (sujetos con y sin IHAC). La IHAC estaba presente en el 36% de pacientes con hiponatremia en comparación al 20% de aquellos sin hiponatremia. Por otra parte, la prevalencia de la hiponatremia en pacientes con IHAC fue el doble comparado a los pacientes sin IHAC (24% vs 12%, respectivamente). El hallazgo más importante de este análisis fue la demostración de que la hiponatremia influye en el desenlace de los pacientes con IHAC. Tanto la hiponatremia y IHAC afectan de forma independiente este resultado. Esto significa que la hiponatremia en pacientes sin IHAC aumenta significativamente el riesgo de mortalidad. Sin embargo, aún más interesante es el hecho de que si los pacientes tienen tanto IHAC e hiponatremia (en comparación con los que no tienen ninguno de los dos), entonces el riesgo de mortalidad es casi 7 veces mayor. Estos hallazgos indican que la hiponatremia influye de manera significativa en el desenlace de los pacientes con IHAC No es de extrañar que la presencia de hiponatremia se asociara a una mayor mortalidad a 3 meses en todos los grupos de pacientes. Pero el hallazgo más relevante fue que el pronóstico de los pacientes con IHAC dependía en gran medida de la presencia o ausencia de la hiponatremia concomitante de los pacientes al ser incluidos en el estudio. Los pacientes con hiponatremia IHAC y tenían una supervivencia de 35% a los 3 meses en comparación con la de los pacientes con hiponatremia sin IHAC que era del 59%. Se observaron resultados similares en aquellos pacientes que desarrollaron IHAC durante la hospitalización. En pacientes sin IHAC, la presencia o ausencia de la hiponatremia también influyó en el pronóstico, lo que significa que aquellos sin hiponatremia y IHAC tenían una supervivencia del 90% a los 3 meses, la cual era mucho mejor que la de los pacientes sin IHAC e hiponatremia la cual era del 70%. 4. Conclusiones ¿ La administración de tolvaptan durante 1 mes es eficaz y aumenta las concentraciones de sodio sérico en pacientes con cirrosis e hiponatremia. ¿ El tolvaptan causó un aumento significativo en el sodio sérico con la normalización de sodio sérico a> 135mEq / L en 41% de los pacientes en el día 4 y el 33% en 30 días. ¿ El medicamento mejoró significativamente los componentes de puntuación mental de de calidad de vida en los pacientes con cirrosis e hiponatremia. ¿ Los efectos secundarios no fueron significativamente mayores en los pacientes tratados con tolvaptan en comparación a los tratados con placebo. ¿ Estos resultados indican que el uso de tolvaptan merece más estudios a largo plazo para evaluar su seguridad y eficacia en pacientes con cirrosis e hiponatremia. ¿ La hiponatremia ocurre en el 15% de todos los pacientes con cirrosis ingresados en el hospital para el tratamiento de una descompensación aguda de la cirrosis. ¿ IHAC es más común en pacientes con hiponatremia que en aquellos sin ella (36% vs. 20%, respectivamente). La prevalencia de la hiponatremia en pacientes con IHAC era el doble que en los pacientes sin IHAC (24% vs 12%, respectivamente). ¿ Parece que hay una relación entre los marcadores inflamatorios (es decir, recuento de leucocitos) y la hiponatremia en pacientes con IHAC. Esta asociación es independiente de infecciones bacterianas, que concuerda con el hecho de que el IHAC se asocia con inflamación sistémica. ¿ Existe una relación importante entre la hiponatremia e IHAC que influye en la evolución de estos pacientes. ¿ Las tasas de mortalidad entre los pacientes con IHAC e hiponatremia fueron significativamente mayores en comparación con los pacientes sin hiponatremia. El pronóstico de los pacientes con IHAC depende de su asociación con hiponatremia.