Neovascularización mediada por factor tisular en la placa aterosclerótica

• Autores: Sonia Espinosa Ferrer
• Directores de la Tesis: Lina Badimon Maestro (dir. tes.), Juan Carlos Laguna Egea (dir. tes.), Gemma Arderiu (dir. tes.)
• Lectura: En la Universitat de Barcelona ( España ) en 2015
• Idioma: español
• Tribunal Calificador de la Tesis: Ginés Escolar Albadalejo (presid.), Teresa Padro Capmany (secret.), Francesc Jiménez Altayó (voc.)
• Materias:
  • Ciencias de la vida
    • Biología celular
      • Cultivo celular
  • Ciencias médicas
    • Patología
      • Arterioesclerosis
      • Patología cardiovascular
      • Trombosis
• Enlaces
  • Tesis en acceso abierto en:  TDX  Dipòsit Digital de la UB 
• Resumen

  • Las enfermedades cardiovasculares son la primera causa de muerte en todo el mundo y representan uno de los desafíos primordiales en la investigación biomédica. La aterosclerosis es causante de la mayoría de las enfermedades cardiovasculares. Un factor clave en la evolución de la aterosclerosis subclínica hacia un evento isquémico es la vulnerabilidad de la placa aterosclerótica. No se conocen las causas que producen la rotura de alguna de las placas existentes en el árbol arterial mientras que otras se mantienen estables. Se han observado placas coronarias humanas, asociadas a síndromes coronarios agudos, que presentan una mayor acumulación de neovasos. De hecho, se ha descrito que la angiogénesis dentro de las placas ateroscleróticas puede contribuir a la expansión de la íntima, a la transformación pro-trombótica de las células residentes y a crear un fenotipo de placa hemorrágica inestable. Se han localizado células inflamatorias, especialmente monocitos y macrófagos, en áreas de la placa activamente angiogénicas, así como CEs microvasculares (CEm) dentro del núcleo de una placa aterosclerótica coronaria que expresan altos niveles de FT. El FT es una glicoproteína de membrana, considerado el principal responsable de la cascada de coagulación, que contribuye activamente en la formación de neovasos. Nuestra hipótesis de trabajo es que el FT juega un papel clave en la angiogénesis intraplaca. Creemos que la modulación del FT en las CEs aumenta la capacidad angiogénica de éstas, mejora el reclutamiento de pericitos e induce la formación de vasos maduros, evitando así las continuas hemorragias, favoreciendo la estabilidad de la placa y disminuyendo los episodios trombóticos. El FT conduce a la formación de vasos sanguíneos por medio de una cascada de señalización. Nosotros hemos elucidado dos vías de señalización desencadenadas a partir de la expresión de FT en las CEm. Por un lado, FT-ETS1-Akt estimula la formación de tubos; por otro, FT-PAR2-SMAD3 permite que los tubos sean estables. Además, ambas vías estimulan la expresión de CCL2, una proteína que se secreta al medio e induce el reclutamiento de pericitos y células musculares lisas. La inflamación es uno de los factores más influyentes en la placa aterosclerótica, monocitos y macrófagos ejercen un papel protagonista. Nosotros hemos determinado que los monocitos ejercen una función esencial en la angiogénesis, ya que estimulan a las CEm a que expresen FT y formen nuevos vasos por medio de la secreción de la proteína Wnt5a y la activación de una vía de señalización de Wnt no canónica. Además, estos monocitos en estrecho contacto con las CEs van diferenciándose en respuesta a los estímulos angiogénicos. Nosotros hemos determinado que el FT endotelial constituye un estímulo para los monocitos, que responden alterando su fenotipo y expresando marcadores típicamente endoteliales. Este cambio fenotípico de los monocitos sugiere una participación activa en la formación y estabilización de los tubos. De esta manera, los monocitos estimulan a las CEs a expresar FT y formar tubos. Esta expresión de FT endotelial estimula a los monocitos a expandir la población CD16+ y a expresar características endoteliales. De esta manera se genera un ciclo de retroalimentación positiva donde ambos tipos celulares trabajan para la formación y estabilización de los nuevos vasos formados.