Resumen de Síntesis Total de la Anfidinolida B(2)
Jokin Carrillo Arregui
En el transcurso de esta tesis se ha trabajado en la síntesis total de la Anfidinolida B2. Ésta es una macrolactona citotóxica aislada de un dinoflagelado marino (Amphidinium sp.) por el grupo de Shimizu y colaboradores en Brewer’s Bay, St. Thomas, Virgin Island. Como los espectros de la Anfidinolida B2 son muy parecidos al de la Anfidinolida B1 (cristalizada y cuya configuración absoluta pudo determinarse por Rayos X y experimentos de degradación), B2 se consideró un epímero en C18 de la B1. Sin embargo, su estructura sigue siendo incierta ya que Carter et al. sintetizaron la estructura propuesta por Shimizu y observaron que los datos espectroscópicos no coincidían con la natural. La retrosíntesis planteada en nuestro grupo se basa en cuatro desconexiones principales que dan lugar a cuatro fragmentos de complejidad estructural. El Fragmento I se ha sintetizado a través de una alilación asimétrica de la cetona metílica, transformación apenas usada en síntesis totales. Después de probar varias metodologías optamos por utilizar la alilación asimétrica de Schaus, que nos proporcionó nuestro alcohol alílico en un 95% de rendimiento y una relación enantiomérica de 95:5. De esta manera pudimos optimizar la síntesis de primera generación de este fragmento llevada a cabo por la Dra. Mireia Sidera, obteniendo el alcohol en 3 etapas y un rendimiento total del 32%. El Fragmento II, se ha conseguido sintetizar a través de un exhaustivo estudio de la apertura del 3,5-dimetiltetrahidrofuran-2-ol donde el 2,2,2-trifluoroetanol es un aditivo clave en la olefinación de Wittig para evitar la posible adición conjugada que da lugar al producto cíclico. La síntesis del fragmento se ha llevado a cabo a través de una dihidroxilación asimétrica de Sharpless, formación de la amida de morfolina y posterior intercambio a cetona vinílica. La síntesis del Fragmento III ha supuesto un estudio de la reacción de Negishi, donde se ha intentado realizar un coupling Csp3–Csp2, habiendo sido imposible obtener altos rendimientos. No obstante, la unión de un intermedio del Fragmento III con el Fragmento I, también mediante reacción de Negishi, nos ha permitido formar el enlace C13–C14 de la Anfidinolida B2. Una vez realizada esta unión, sí que se ha podido llevar a cabo la unión Csp3–Csp2 para alargar la cadena del Fragmento III y acabar epoxidando mediante una reacción organocatalítica de Jørgensen la posición ?,? del aldehído que sirve para la unión con el Fragmento IV. Los resultados de los experimentos de la reacción de Negishi han servido para extrapolarlos a otros acoplamientos que habían resultado problemáticos con anterioridad en el grupo. Así, se ha realizado la síntesis de la Palmerolida A, macrólido inhibidor del melanoma aislado en 2006 por Baker y colaboradores, aplicando las condiciones optimizadas con anterioridad. Finalmente, la síntesis del Fragmento IV mediante reacciones triviales nos ha llevado a la unión de éste con el Fragmento Oeste a través de la reacción de Julia-Kocienski. Actualmente nos encontramos estudiando la saponificación y posterior esterificación para la obtención del macrociclo que dará lugar a la Anfidinolida B2.
