Resumen de Proliferative retinopathy: study of the contribution of neuroglial alterations and development of gene therapy approaches
Pilar Villacampa Alcubierre
La retinopatía diabética es la causa más común de ceguera adquirida en los países desarrollados, con una alta prevalencia en los pacientes diabéticos. El desarrollo de nuevas terapias requiere un buen conocimiento de la patología de la enfermedad y para ello son necesarios buenos modelos animales. Dichos modelos también resultan esenciales para ensayar el potencial de las nuevas terapias. El ratón transgénic IGF-I constituye un excelente modelo de retinopatía, ya que desarrolla la mayoría de las alteraciones vasculares presentes en los pacientes diabéticos. Para completar la caracterización del fenotipo de la retina de los animales TgIGF-I, la primera parte de esta tesis se centra en el estudio de las alteraciones de las neuronas y las células de la glia en las retinas transgénicas. Los resultados obtenidos muestran que los animales transgénicos presentan una pérdida progresiva de sus respuestas electroretinográficas resultando en una disfunción neuronal grave en los animales transgénicos de avanzada edad. Se detecta gliosis y microgliosis en las retinas de animales transgénicos jóvenes. La gliosis está relacionada con la pérdida de funciones esenciales para la supervivencia de las neuronas que realizan las células de Müller. Las retinas transgénicas presentan cambios en su metabolismo, relacionados con el reciclaje del glutamato, signos de estrés oxidativo y alteraciones en la homeostasis del potasio. Estas alteraciones pueden ser la causa de la disfunción neuronal observada en las retinas transgénicas, que además puede ser agravada por el incremento en la producción de citoquinas pro-inflamatorias. La segunda parte este trabajo se dedicó al estudio de la eficacia de una aproximación de terapia génica dirigida a contrarrestar la neovascularización y la neurodegeneración en la retinopatía diabética. Los vectores adeno-asociados (AAV) de tipo 2 fueron escogidos para sobreexpresar el Pigmented Epithelium Derived Factor (PEDF), una proteina con potentes propiedades antiangiogénicas y neuroprotectoras. La transferencia génica del PEDF mediante vectores AAV induce la expresión a largo plazo de esta proteína y, como consecuencia, una marcada reducción de la neovascularization intravítrea, la normalización de la densidad capilar de la retina y la prevención del desprendimiento de retina. Esta reversión del fenotipo es paralela a la reducción de los niveles intraoculares de VEGF y la regulación negativa de efectores de la angiogénesis. Estos resultados demuestran la eficacia a largo plazo del a sobreexpresión de PEDF para contrarrestar la neovascularización retinal y ofrece evidencias para el uso de esta estrategia en el tratamiento de la retinopatía diabética y otras enfermedades proliferativas de la retina.
