Modelado molecular de la interacción de fármacos antitumorales y nucleasas con el ADN

• Autores: Juan Antonio Bueren Calabuig
• Directores de la Tesis: Federico Gago Badenas (dir. tes.)
• Lectura: En la Universidad de Alcalá ( España ) en 2011
• Idioma: español
• Tribunal Calificador de la Tesis: Julio Álvarez-Builla Gómez (presid.), Luis Manuel Frutos Gaite (secret.), Sonsoles Velázquez Díaz (voc.), Francisco Javier Luque Garriga (voc.), Sonsoles Martín-Santamaría (voc.)
• Materias:
  • Química
    • Bioquímica
      • Farmacología molecular
      • Ácidos nucleicos
  • Ciencias médicas
    • Farmacodinámica
      • Lugar de acción activa, receptores
• Enlaces
  • Tesis en acceso abierto en:  e_Buah  TESEO 
• Resumen
  • español

    Los métodos computacionales están convirtiéndose en herramientas muy importantes en ciertas áreas de la investigación como la caracterización de sitios de unión de ligandos a proteínas, acoplamiento de pequeñas moléculas en sitios de unión al ADN y proteínas y simulaciones de dinámica molecular.

    Los resultados obtenidos aportan información que, a veces, está más allá de las posibilidades puramente experimentales y pueden usarse para guiar y mejorar un gran número de experimentos.

    El objetivo de esta tesis es estudiar mediante técnicas de modelado molecular la interacción entre el ADN y distintos ligandos incluyendo diversos fármacos antitumorales, distintas familias de nucleasas como XPF y la nucleasa de Vibrio vulnificus y la ARN polimerasa II.

    Las investigaciones se llevaron a cabo en colaboración con distintos grupos experimentales de la Universidad de Alcalá, del grupo del Profesor Egly en el Institut de Génétique et de Biologie Moléculaire et Cellulaire de Estrasburgo y de la empresa biotecnológica PharmaMar. Los trabajos realizados se dividen en los siguientes puntos:

    I) Descripción de la interacción del ADN con el nuevo fármaco antitumoral Zalypsis® y análisis de su especificidad de secuencia por técnicas de modelado molecular.

    II) Descripción de la interacción del ADN con el nuevo fármaco antitumoral PM01183 y análisis de su especificidad de secuencia por técnicas de modelado molecular.

    III) Estudio de la interacción de XPF y la ARN polimerasa II con el ADN. Consecuencias de la incorporación de un aducto covalente con el ADN.

    IV) Estudio mediante simulaciones de dinámica molecular de la fusión inducida por alta temperatura de un segmento de ADN en ausencia y presencia de fármacos.

    V) Mecanismo de formación de entrecruzamientos intercatenarios en el ADN por Mitomicina C. Efecto de la modificación de las citosinas en su reactividad.

    VI) Estudio mediante simulaciones de dinámica molecular del mecanismo de acción de la nucleasa de Vibrio vulnificus e implicaciones en distintas familias de endonucleasas.

  • English

    Computational methods have become increasingly important in a number of areas such as characterization of ligand-binding sites in proteins, docking of small molecules into protein and DNA binding sites, and molecular dynamics simulations.

    The results obtained yield information that sometimes is beyond current experimental possibilities and can be used to guide and improve a vast array of experiments. The purpose of this memory is to study by means of molecular modelling techniques the interaction between DNA and different ligands including several antitumour drugs, different families of nucleases such as XPF and the nuclease of Vibrio vulnificus, and RNA polymerase II.

    The investigations were carried out in collaboration with different experimental groups from Universidad de Alcalá , Prof. Egly’s group at Institut de Génétique et de Biologie Moléculaire et Cellulaire in Strasbourg and PharmaMar researchers and are divided in the following sections:

    I) Understanding the interaction of DNA with the new antitumour drug Zalypsis® and analysis of the sequence specificity using molecular modelling techniques.

    II) Understanding the interaction of DNA with the new antitumour drug PM01183 and analysis of the sequence specificity using molecular modelling techniques.

    III) Study of the interaction between DNA and the enzymes XPF and RNA polymerase II. Effects of the antitumour drugs Yondelis® and Zalypsis®.

    IV) Rationale for the opposite stereochemistry of the major monoadducts and interstrand crosslinks formed by mitomycin C and its decarbamoylated analogue at CpG steps in DNA and the effect of cytosine modification on reactivity.

    V) Temperature-induced melting of doublestranded DNA in the absence and presence of covalently bonded antitumour drugs: insight from molecular dynamics simulations.

    VI) Mechanistic insight into the catalytic activity of ββα-metallonucleases from computer simulations: Vibrio vulnificus periplasmic nuclease as a test case.