Estudio de los efectos de agentes anticolinérgicos y de inhibidores de fosfodiesterasa-5 sobre la estructura pulmonar en un modelo experimental de enfermedad pulmonar obstructiva crónica inducido por humo de tabaco en el cobayo
- Autores: David Domínguez Fandos
- Directores de la Tesis: Víctor Ivo Peinado Cabré (dir. tes.), Joan Albert Barberà Mir (dir. tes.)
- Lectura: En la Universitat de Barcelona ( España ) en 2015
- Idioma: español
- Tribunal Calificador de la Tesis: Ramón Farré Ventura (presid.), Ángel Luis Cogolludo Torralba (secret.), Joaquin Gea Guiral (voc.)
- Materias:
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- Tesis en acceso abierto en: TDX Dipòsit Digital de la UB
- Resumen
La EPOC está caracterizada por una limitación progresiva y no completamente reversible al flujo aéreo, asociada a un proceso inflamatorio crónico en la vía aérea y el parénquima pulmonar, en respuesta a partículas tóxicas o gases, en particular al humo de cigarrillo. El humo de cigarrillo es también el principal agente etiopatogénico de las alteraciones en la circulación pulmonar que podrían llevar a la HP asociada en algunos pacientes con EPOC. El desarrollo de modelos animales que reproducen los hallazgos fisiopatológicos de enfermedades humanas es de gran interés en investigación translacional. En la literatura científica existe un amplio repertorio de modelos animales de enfermedades pulmonares que mimetizan las alteraciones que las caracterizan. El modelo experimental de EPOC en cobayos expuestos al humo de cigarrillo reproduce la destrucción del parénquima o enfisema y las alteraciones en la vía aérea características de esta enfermedad y en la que los mediadores químicos y las células inflamatorias tendrían un papel fisiopatológico destacable. La demostración de alteraciones a nivel de las arterias pulmonares y el desarrollo de HP en el modelo, junto con otras características patológicas como la pérdida de peso, el estrés oxidativo y la disfunción muscular apoyan el uso del cobayo expuesto crónicamente al humo de cigarrillo como modelo de EPOC. Por este motivo, hipotetizamos que la exposición crónica al humo de cigarrillo producirá en cobayos un proceso inflamatorio con cambios morfológicos y funcionales en las estructuras pulmonares similares a lo que se observa en los pacientes con EPOC. Por consiguiente, permite la utilización del modelo para profundizar en el estudio de los mecanismos fisiopatológicos y la evaluación de los efectos de nuevos fármacos y dianas terapéuticas en el tratamiento de la EPOC. En este sentido, se evalúan los efectos de bromuro de aclidinio, un antagonista muscarínico inhalado de acción prolongada, y sildenafilo, un inhibidor selectivo de la PDE5. Basándonos en estudios previos realizados y en que aclidinio tiene una potente afinidad por el receptor muscarínico M3 que media la acción proinflamatoria y proliferativa de la acetilcolina, y su efecto inhibitorio en la diferenciación miofibroblástica, hipotetizamos que además de su actividad broncodilatadora aclidinio podría tener efectos antirremodelado y antiinflamatorio reduciendo el infiltrado de células inflamatorias en el tejido pulmonar en el modelo animal de EPOC por exposición a humo de cigarrillo. Estos efectos no se han evaluado ampliamente en modelos experimentales de EPOC inducidos por la exposición crónica al humo de cigarrillo. Por su parte, los efectos de sildenafilo en la estructura pulmonar no se ha evaluado en modelos experimentales de EPOC inducido por la exposición al humo de cigarrillo que es la aproximación más ventajosa para reproducir las características de la EPOC utilizando el agente primario que causa mayoritariamente la enfermedad en humanos. Los cobayos carecen de vasoconstricción pulmonar hipóxica (VPH) pero desarrollan HP crónica después de la exposición a humo de cigarrillo durante periodos relativamente largos. La falta de VPH es una ventaja adicional para testar los efectos antirremodelado de vasodilatadores minimizando un potencial efecto perjudicial en el intercambio de gases. En un estudio reciente hemos demostrado que la administración de un estimulador de sGC independiente de NO, que lleva a la formación de cGMP, en cobayos expuestos crónicamente al humo de cigarrillo reduce la RVP y previene tanto el remodelado vascular pulmonar como el desarrollo de enfisema (Weissmann 2014 Am J Respir Crit Care Med 189:1359-1373). Por lo tanto, hipotetizamos que además de su acción vasodilatadora, sildenafilo, que favorece la actividad de cGMP al impedir su metabolización por la PDE5, podría ejercer efectos favorables en la estructura pulmonar y antiproliferativos. A partir de los resultados obtenidos en los tres estudios publicados se extraen las siguientes conclusiones: 1. El modelo experimental en cobayo expuesto crónicamente al humo de cigarrillo se refuerza como modelo experimental válido de EPOC ya que además de las alteraciones morfológicas a nivel de la vía aérea y el enfisema, reproduce las alteraciones vasculares y la reacción inflamatoria pulmonar características de esta enfermedad. 2. En el cobayo, la exposición al humo de cigarrillo durante 6 meses induce un infiltrado de células inflamatorias en la vía aérea, vasos pulmonares y septo alveolar, a una intensidad que correlaciona con el remodelado de la vía aérea. 3. Estos cambios se asemejan a los que se observan en la EPOC, avalando el papel patogénico del humo de cigarrillo y la utilidad de este modelo animal para su estudio. 4. Se ha caracterizado la reacción inflamatoria pleiotrópica inducida por la exposición crónica al humo de cigarrillo en la via aérea, vasos pulmonares y septo alveolar del pulmón de los cobayos que se compone de neutrófilos, macrófagos y eosinófilos y persiste en el tiempo, especialmente en la vía aérea y vasos pulmonares de menor calibre. 5. La intensidad del infiltrado neutrofílico y macrofágico correlaciona con el remodelado de la vía aérea más pequeña y el enfisema, lo que evidencia el papel crucial de estas células en los cambios morfológicos asociados con la EPOC. Sin embargo, el remodelado de los vasos pulmonares pequeños no se asocia con la infiltración por neutrófilos y macrófagos sino solo débilmente con la de eosinófilos. 7. En los animales expuestos al humo de cigarrillo, se aprecian areas de depósito de colágeno en el septo alveolar y vía aérea más pequeña que se asocia con el agrandamiento del espacio alveolar. Por lo tanto, la reacción inflamatoria inducida por el humo de cigarrillo no sólo comporta daño pulmonar sino también un proceso de reparación. 8. En global, esto indica que los efectos del humo de cigarrillo en los pulmones de los cobayos mimetiza los observados en pacientes diagnósticados de EPOC, reforzando aun más el uso de este modelo animal en estudios de progresión clínica de la EPOC y en intervenciones terapeúticas. 9. En cobayos expuestos crónicamente al humo de cigarrillo, aclidinio tiene un efecto directo sobre la mejora de la función respiratoria al prevenir el remodelado de la vía aérea pequeña, atenuar el infiltrado neutrofílico en el septo alveolar y, hasta cierto punto evitar el desarrollo de enfisema. 10. Estos resultados indican que, en la EPOC, aclidinio puede ejercer efectos beneficiosos terapéuticos sobre la estructura pulmonar además de su acción broncodilatadora y refuerzan la evidencia mostrada en estudios clínicos sobre el beneficio de aclidinio en el tratamiento de la EPOC. 11. En este modelo experimental de EPOC inducida por la exposición crónica al humo de cigarrillo, sildenafilo previene el desarrollo de HP e hipertrofia del VD, y contribuye a preservar la integridad del parénquima y de la vasculatura pulmonar, reforzando la idea de que el eje NO-cGMP se altera con la exposición al humo de cigarrillo. 12. Los efectos de sildenafilo son probablemente debidos al efecto vasodilatador, junto con la preservación de la integridad del parénquima y la superfície vascular, ya que no se han observado efectos en el remodelado vascular. 13. Estos resultados contribuyen a clarificar los efectos de sildenafilo en la HP asociada a la EPOC. 14. Son necesarias más investigaciones para determinar el papel de la inhibición de PDE5 y del antagonismo muscarínico una vez la enfermedad se ha establecido.
