Resumen de Study of the conformational dynamics of prolyl oligopeptidase
Abraham López Asamar
La prolil oligopeptidasa (POP) es una enzima de 81 KDa constituida por dos dominios. Su función enzimática es la de hidrolizar péptidos cortos con contenido en prolina. Recientemente se ha encontrado que esta peptidasa actúa en el sistema nervioso central a través de interacciones proteína-proteína, y por ello constituye una diana de interés terapéutico para el tratamiento de déficits cognitivos. Especialmente, hay evidencias de que los inhibidores de la POP pueden prevenir la patogénesis de la enfermedad de Parkinson. A pesar de que su estructura cristalográfica está bien definida, no se sabe cuáles son las transiciones conformacionales que permiten su actividad catalítica. Así mismo, se desconoce si estos cambios conformacionales repercuten en la interacción con otras proteínas. No obstante, el estudio conformacional de esta proteína representa un desafío dado su elevado peso molecular. En esta tesis se ha usado una combinación de técnicas biofísicas robustas (resonancia magnética nuclear, dispersión de rayos X de bajo ángulo, espectrometría de masas de movilidad iónica) conjuntamente con simulaciones de dinámica molecular con la finalidad de clarificar la dinámica conformacional de la POP en solución. Además, se ha estudiado por resonancia magnética nuclear si la POP puede interactuar con la ¿-sinucleína, el principal componente de los cuerpos de Lewi causantes de la enfermedad de Parkinson. Los experimentos llevados a cabo en esta tesis han demostrado que la POP existe en un equilibrio lento entre conformaciones abiertas y cerradas, originadas a partir de la separación entre los dominios. Curiosamente, los inhibidores desplazan totalmente este equilibrio hacia la conformación cerrada. Referente a la interacción entre la POP y la ¿-sinucleína, se pudo detectar una interacción débil y transitoria entre las dos proteínas. Esta interacción se favorecía especialmente en la presencia de inhibidores. Estos resultados sugieren que la interacción entre la POP i la ¿-sinucleína se puede modular con estos inhibidores, que pueden ser interesantes candidatos a fármacos para el tratamiento preventivo de la enfermedad de Parkinson.
