C/EBPß and C/EBPß in neuroinflammation

• Autores: Marco Straccia
• Directores de la Tesis: Josep Saura Martí (dir. tes.), Josefa Sabriá i Pau (dir. tes.), Carme Solà Subirana (dir. tes.)
• Lectura: En la Universitat Autònoma de Barcelona ( España ) en 2012
• Idioma: inglés
• Tribunal Calificador de la Tesis: Ana María Planas Obradors (presid.), Agustina García Sánchez (secret.), Esteban Ballestar Tarin (voc.)
• Enlaces
  • Tesis en acceso abierto en:  TDX  Digital CSIC  DDD 
• Resumen

  • La neuroinmunología estudia la relación entre el sistema inmune y el sistema nervioso. Sus orígenes se remontan a la última década del siglo diecinueve, pero sólo recientemente está en pleno auge. El continuo aumento de la incidencia de las enfermedades neurológicas, especialmente en los países de ingresos altos, ha resaltado la importancia de la clínica de la neuroinflamación. Señales endógenas y/o exógenas anormales pueden determinar el inicio del proceso neuroinflamatorio, el cual representa una respuesta fisiológica pleiotrópica del sistema inmune innato del sistema nervioso central (SNC) que puede ser seguida por la activación del sistema inmune periférico. Los astrocitos y en particular la microglía son las células efectoras del sistema inmune en el SNC. En las últimas décadas se han evidenciado varias funciones de la glía, como la regulación de la trasmisión sináptica o como reservorio celular de la neurogénesis en el cerebro adulto. Aun así, una de las principales funciones de la glía es la de mantener la homeostasis del parénquima del SNC, regulando el microambiente y tamponando eventuales cambios. Cuando la homeostasis del SNC está comprometida más allá de los niveles de tolerancia fisiológica, los astrocitos y la microglía experimentan profundos cambios para restablecer las condiciones necesarias para una óptima actividad neuronal. Este proceso es conocido como activación glial. Esta tesis doctoral se centra en la activación glial, la cual representa un aspecto fundamental de la neuroinflamación. La activación glial es un proceso complejo y altamente relacionado con varios aspectos del sistema inmunológico del SNC y para una mejor comprensión del mismo se introducirán los aspectos fundamentales que lo componen. La activación glial es un cambio importante en la fisiología de la glía, representando profundos cambios del transcriptosoma y de su regulación fina. Hasta ahora han sido descritos diferentes factores de transcripción como reguladores de la transcripción génica durante la activación glial pro- y anti-inflamatoria. Esta tesis estudia la activación glial pro-inflamatoria y en particular el papel de dos miembros de la familia de factores de transcripción de las CCAAT Enhancer Binding Proteins (C/EBPs), los factores C/EBP? y C/EBP?. A través de análisis bioinformáticos, bioquímicos y de biología celular, se han caracterizado los promotores de genes dianas de C/EBP? y C/EBP? durante la activación glial in vitro. El uso de ratones deficientes en C/EBP? o C/EBP? para cultivos primarios de glía mixta y para un modelo de inflamación in vivo han permitido demonstrar la importancia fundamental de estos dos factores en la activación glial. El presente trabajo demuestra claramente cómo C/EBP? y C/EBP? interaccionan con los promotores de algunos de los principales genes pro-inflamatorios y cómo la ausencia de uno de los dos determina una reducción de la expresión de los mRNA y de las proteínas de los genes diana. Además, se demuestra que C/EBP? y C/EBP? regulan la neurotoxicidad de la microglía in vitro. Finalmente se demuestra que los mismos factores pueden regular la expresión de genes pro-inflamatorios en un modelo in vivo de neuroinflamación. Esta tesis determina el importante papel de los factores de transcripción C/EBP? y C/EBP? en la activación glial, evidenciándolos como posibles dianas farmacológicas en el tratamiento terapéutico de la neuroinflamación para prevenir los efectos perjudiciales de la activación glial.