Resumen de Genètica i drogues psicoestimulants: dependència de cocaïna i consum d’èxtasi
Noelia Fernández Castillo
La cocaïna i l’èxtasi (MDMA, 3,4-metilendioximetamfetamina) són drogues psicoestimulants que incrementen l’activitat del sistema nerviós central i perifèric amb efectes com l’augment de l’estat d’alerta, la resistència, la productivitat, la motivació, la locomoció, el ritme cardíac i la pressió sanguínia. Ambdues drogues tenen efectes sobre l’estat d’ànim, tot induint sentiments d’eufòria i provocant plaer i recompensa. El seu consum, principalment per part d’adolescents i adults joves, té conseqüències greus per a la salut, i a la llarga el consum reiterat pot esdevenir crònic donant lloc a abús o dependència. Tant la cocaïna com l’MDMA actuen principalment activant els sistemes de neurotransmissió dopaminèrgica i serotoninèrgica en els circuits neuronals de plaer i de recompensa. La genètica juga un paper molt important en la transició del consum a l’abús i a la dependència: d’una banda totes dues drogues indueixen canvis en l’expressió gènica que estan a la base de les neuroadaptacions i del remodelatge dels circuits neuronals que condueixen al consum crònic, i de l’altra hi ha factors genètics de predisposició a la dependència que poden afavorir el desenvolupament d’aquest fenomen en certs individus. El treball que es presenta en aquesta Tesi Doctoral ha permès identificar variacions en el genoma que predisposen a la dependència de cocaïna, així com alteracions en el transcriptoma de cèl•lules neuronals (in vitro) o de determinades estructures cerebrals (in vivo) causades per l’acció de la cocaïna o de l’MDMA. Així, s’ha estudiat la participació de variants genètiques de susceptibilitat a la dependència de cocaïna mitjançant estudis d’associació de tipus cas–control cobrint sistemes gènics sencers implicats en la neurotransmissió dopaminèrgica i serotoninèrgica, en el control de l’alliberament de neurotransmissors i factors neurotròfics i els seus receptors. S’han avaluat un total 446 variants polimòrfiques en 52 gens, seleccionades mitjançant criteris de cobertura genètica. Els resultats més remarcables són la identificació de dos haplotips de risc per la dependència a cocaïna als gens 5-HT1E i NSF (que codifiquen per un receptor de serotonina i per una proteïna implicada l’alliberament de vesícules de neurotransmissor, respectivament). En el cas de l’haplotip de risc del gen NSF, a més predisposa a la dependència ràpida (en dos o menys anys des de l’inici del consum). També s’ha avaluat l’efecte del tractament agut amb cocaïna sobre l’expressió gènica en cèl•lules humanes SH-SY5Y diferenciades a neurones dopaminèrgiques mitjançant microarrays i l’estudi mostra alteracions en la transcripció de gens implicats en la regulació de la transcripció i expressió gènica, moviment cel•lular i adaptacions neuronals. I finalment, s’ha estudiat l’efecte de l’administració activa i passiva d’MDMA sobre la transcripció gènica en quatre estructures cerebrals de ratolí implicades en el fenomen de recompensa. L’estudi de l’efecte directe del MDMA sobre l’expressió gènica mitjançant la comparació de ratolins que reben una solució salina de forma passiva i ratolins que reben MDMA de forma passiva o activa, mostra alteracions en la transcripció de gens implicats principalment en la funció immunitària i en processos inflamatoris a les quatre estructures cerebrals estudiades. La comparació entre el consum actiu i passiu d’MDMA ha permès identificar canvis d’expressió relacionats amb neuroadaptacions i canvis de plasticitat sinàptica a hipocamp i als nuclis dorsals de rafe. En aquesta última regió cal destacar quatre gens que se sobreexpressen com a conseqüència del consum actiu d’MDMA, tots ells implicats en la plasticitat sinàptica, els canvis en la morfologia de les espines dendrítiques i processos neuronals relacionats amb la memòria i l’aprenentatge: Camk2a, Kalrn, Ddn i Egr3. Aquesta troballa reforçaria la idea que aquesta estructura cerebral podria estar involucrada en el comportament de cerca activa d’MDMA, tot recolzant el potencial addictiu d’aquesta droga.
