Resumen de Regulación por PPARy de la expresión vascular de COX-2 Y la producción de especies reactivas de oxigeno en hipertensión
Ángela Martín Cortés
La hipertensión arterial se considera la enfermedad cardiovascular más extendida, con una prevalencia que oscila entre el 20 y el 30% de la población adulta en los países industrializados. Es uno de los factores de riesgo más importantes tanto en la enfermedad coronaria como en los accidentes cerebrovasculares. En los últimos años la hipertensión se ha considerado una enfermedad inflamatoria crónica, habiéndose descrito elevados niveles de citoquinas proinflamatorias como la interleuquina-1B(IL-1B), de mediadores proinflamatorios circulantes como al angiotensina II y de especies reactivas de óxigeno (ROS), así como alternaciones en la actividad de factores de transcripción redox-sensibles como el factor nuclear activador de la transcripción de la cadena ligera k de linfocitos B(NF-kB) implicados en la expersión de citoquina y de enzimas proinflamatorias como la isoforma inducible de la ciclooxigenasa (COX-2). Todo ello podría estar implicado en las alteraciones vasculares, tanto funcionales como estructurales, que acompañan a esta enfermedad. Por otra parte, se ha especulado que la expresión de los receptores nucleares activadores de la proliferación de peroxisomas (PPAR), con efectos cardioprotectores y antiinflamatorios, puede estar disminuidad en vasos sanguíneos de animales hipertensos, lo que contribuiría al aumento en la proliferación, migración, inflamación y fibrosis características de esta patología. Las acciones antiinflamatorias de la activación de estos receptores pueden llevarse a cabo a través de la reducción del estrés oxidativo y de la activación de factores de transcripción proinflamatorios implicados en la expresión de COX-2. Así, los PPAR son dianas clave en el desarrollo de nuevas estrategias terapeúticas en el tratamiento antihipertensivo. El objetivo general de este trabajo ha sido analizar la modulación por PPAR y de la expresión COX-2 y del estrés oxidativo así como su papel en las alteraciones vasculares asociadas a la hipertensión. Para ello, se han utilizado: 1)cultivos celulares obtenidos de células de músculo liso vascular (CMLV) de aorta de ratas normotensas Wistar-kyoto (WKY) y espontáneamente hipertensas (SHR) estimulados con la citoquina proinflmatoria IL-1B en ausencia y en presencia de agonistas PPARy 2) segmentos de la tercera rama de la arteria mesentérica de ratas WKY y SHR tratadas o no con el agonista PPAR y pioglitazona. Los principales hallazgos han sido: 1) La exposición de CMLV a IL-1B incrementa la expresión de COX-2, siendo este efecto mayor en células de SHR. 2) El aumento en la expresión y actividad de la NAD(P)H oxidasa y en la producción de O2 contribuye a la inducción de COX-2 por IL-1B en células de ambas cepas. En células de SHR, pero no de WKY, la exposición a la IL-1B aumenta la producción de H2O2, que también participa en la inducción de COX-2. Esto puede explicar la mayor inducción de la expresión de COX-2 por IL-1B observada en SHR. 3) En cultivos celulares de SHR, IL-1B aumenta la expresión nuclear de la subunidad de NF-kB p65 así como la expresión de p-IKK, por mecanismos dependientes de ROS. Este factor de transcripción participa en la expresión de COX-2 inducida tanto por IL-1B como por H2O2. 4) La activación de PPARy reduce la expresión de COX-2 inducida por IL-1B por disminuir los niveles de ROS debido a la reducción de la expresión de NOX-1 y de la actividad de la NAD(P)H oxidasa, así como por reducir la activación del factor redox-sensible NF-kB. 5) El tratamiento de ratas SHR con pioglitazona no modifica la presión arterial ni las alteraciones estructurales y mecánicas observadas en AMR de ratas SHR. 6) El tratamiento de ratas SHR con pioglitazona no modifica la respuesta a fenilefrina. Sin embargo, dicho tratamiento aumenta la producción endotelial de PGI2, como consecuencia del aumento de la expresión COX-2, así como su participación en la respuesta a fenilefrina actuando a través del receptor TP. Además, pioglitazona reduce la expresión de NOX-1 y aumenta los niveles de la enzima detoxificante catalasa, reduciendo la producción de ROS y su participación en la respuestas a fenilefrina actuando a través del receptor TP. Además, pioglitazona reduce la expresión de NOX-1 y aumenta los niveles de la enzima detoxificante catalasa, reduciendo la producción de ROS y su participación enla respuesta a fenilefrina, al tiempo que aumenta el papel de NO en dicha respuesta y mejora la disfunción endotelial observada en SHR. 7) El tratamiento con pioglitazona incrementa los niveles de PPARy reducidos de SHR. En conclusión, los resultados de este trabajo aportan nuevos datos sobre las alteraciones que se observan con la hipertensión, los mecanismos implicados en las mismas y su modulación por agonistas PPARy. La reducción del estrés oxidativo, que puede incrementar la biodisponibilidad del NO, así coo el efecto sobre la expresión COX-2 puede también contribuir a las acciones protectoras de las glitazonas ampliamente descritas en varias patologías cardiovasculares. Aunque en nuestras condiciones experimentales PGI2 actúa como vasoconstrictor, niveles incrementados de este prostanoide serían beneficiosos puesto que ejerce un papel cardioprotector importante a través de la inhibición de la adjesión y agregación plaquetaria y por sus efectos pleiotrópicos sobre el músculo liso vascular. Estudios adicionales son necesarios para evaluar las potenciales implicaciones de dichos agonistas en pacientes hipertensos.
