Alteraciones del metabolismo del hierro. Homocigosis H63D
- Autores: Rosa María Martín Mateos
- Directores de la Tesis: Daniel Boixeda de Miquel (dir. tes.), Javier Graus (codir. tes.)
- Lectura: En la Universidad de Alcalá ( España ) en 2015
- Idioma: español
- Tribunal Calificador de la Tesis: Agustín Albillos Martínez (presid.), Víctor Moreira Vicente (secret.), Carlos Arocena Aranguren (voc.), Jesús Villarrubia Espinosa (voc.), Fernando Bermejo San José (voc.)
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- Resumen
- español
INTRODUCCIÓN. La hemocromatosis hereditaria es el principal trastorno genético relacionado con el metabolismo del hierro. La mutación C282Y del gen HFE es el polimorfismo implicado más frecuentemente, si bien, otras alteraciones como la sustitución de histidina por aspartato en el aminoácido 63 (mutación H63D) pueden contribuir a la sobrecarga férrica. La existencia de diferencias metodológicas entre los estudios publicados con pacientes homocigotos H63D limita la generalización de los resultados. En la actualidad existen evidencias tanto a favor como en contra de su asociación con un depósito patológico de hierro. Dada la importancia de un diagnóstico precoz para prevenir el desarrollo de lesiones asociadas a la hemosiderosis y la elevada frecuencia de la mutación H63D en nuestra población, es fundamental determinar con mayor exactitud las implicaciones derivadas de la presencia de este polimorfismo. La hipótesis de nuestro estudio plantea que los pacientes homocigotos H63D presentan un mayor riesgo de desarrollar sobrecarga férrica significativa en comparación con los sujetos sin mutaciones del gen HFE.
OBJETIVOS. Objetivo general: Analizar las implicaciones del polimorfismo H63D/H63D sobre el metabolismo del hierro.
Objetivos específicos: -Analizar las diferencias en la prevalencia de sobrecarga férrica entre los homocigotos H63D, los homocigotos C282Y y un grupo de sujetos no portadores de ninguna de estas 2 mutaciones, así como valorar la influencia de otros factores asociados a hiperferritinemia en los resultados de los tres grupos.
PACIENTES Y MÉTODOS. Se trata de un estudio observacional analítico que incluye 445 sujetos valorados en una consulta específica del Hospital Ramón y Cajal desde 1994 hasta Diciembre de 2013. Los pacientes fueron estudiados por presentar antecedentes familiares de hemocromatosis hereditaria, o personales de sobrecarga férrica. El proyecto fue aprobado por el Comité Ético de Investigaciones Clínicas del hospital (nº ref 293/11), y la información recogida en la consulta se incluyó en una base de datos específica para su posterior análisis. El estudio genético se realizó mediante técnicas de Reacción en Cadena de la Polimerasa (PCR) en tiempo real. El análisis estadístico se llevó a cabo con el programa SPSS versión 20.0.
RESULTADOS. Se identificaron 192 pacientes homocigotos H63D, 109 homocigotos C282Y y 144 sujetos sin ninguna de las dos mutaciones. Los valores medios de ferritina e índice de saturación de la transferrina en los homocigotos H63D fueron 372.1± 385 mg/dl y 42.4± 19.1 %, respectivamente. Los sujetos de mayor edad presentaron concentraciones de ferritina más elevadas, lo que sugiere una tendencia a su incremento gradual con el tiempo. La concentración media de AST, ALT, bilirrubina, GGT y hierro fueron normales. Treinta pacientes (15.62%) presentaban datos histológicos de sobrecarga férrica (medida mediante resonancia o biopsia), y 7 de estos, signos de cirrosis con hipertensión portal. En comparación con el grupo de homocigotos C282Y, el grupo H63D mostró menor concentración de ferritina, IST y menor porcentaje de sobrecarga parenquimatosa de hierro. Los sujetos sin mutaciones presentaban mayor concentración de ferritina que los homocigotos H63D, si bien, los porcentajes de IST, exceso parenquimatoso de hierro e hipertensión portal fueron similares.
En relación con las posibles variables de confusión, en el grupo sin mutaciones, se identificó una prevalencia significativamente mayor de factores asociados a hiperferritinemia secundaria, confirmando el origen no genético de la sobrecarga férrica en este grupo.
CONCLUSIONES. Tras el análisis de los datos obtenidos, nuestro estudio sugiere que los sujetos homocigotos H63D presentan concentraciones de ferritina elevadas, si bien, en ausencia de otros factores asociados a hiperferritinemia secundaria, este polimorfismo no determina un sobrecarga de hierro clínicamente significativa. En los pacientes homocigotos H63D que presentan datos analíticos o histológicos de sobrecarga férrica, debe descartarse en primer lugar la existencia de otros factores asociados a hiperferritinemia.
- English
BACKGROUND. Hereditary hemochromatosis is the leading genetic cause of iron overload. The C282Y mutation in the HFE gene is the most common polymorphism associated with this disorder; however, the substitution of a histidine for aspartate at amino acid 63 (H63D) may also play an important role in the disease. The methodological differences between studies of patients carrying the H63D mutation preclude generalization of the results. The current data argue both for and against an association between the H63D mutation and hemosiderosis. Given the high value of early diagnosis in preventing iron overload‒related damage, identifying the role of the H63D mutation in disease pathogenesis is highly important. We therefore tested the hypothesis that individuals who are homozygous for the H63D HFE mutation have an increased risk of developing iron overload compared to individuals with the wild-type allele.
AIMS. Main objective: To analyze the effect of homozygous H63D polymorphism on iron metabolism. In particular, we investigated the extent to which this mutation predisposes carriers to develop significant liver disease secondary to iron overload.
Secondary objectives: - To compare iron metabolism-related data between homozygous H63D, homozygous C282Y, and wild-type subjects. -To evaluate the effect of other hyperferritinemia-related factors on the results.
METHODS. This observational analytical study included 445 subjects who were referred from 1994 through 2012 for suspicion of iron overload or due to a family history of hemochromatosis. The study was approved by our hospital’s Clinical Research Ethics Committee, and data were obtained from the medical records and laboratory database. Genetic analyses were performed using allele-specific polymerase chain reaction amplification, and statistical analyses were performed using SPSS version 20.0.
RESULTS. Genetic testing revealed that 192 of the 445 subjects were homozygous for the H63D allele, 109 were homozygous for the C282Y allele, and the remaining 144 were wild-type. Among homozygous H63D patients, the mean ± standard deviation ferritine concentrations and IST values were 372.1± 385 mg/dl and 42.4± 19.1 %, respectively. Older patients, had higher ferritin concentrations, indicating a trend towards gradual increase over time. Serum iron, AST, ALT, bilirubin, and GGT values were all within normal ranges. Twenty-one patients had increased parenchymal iron levels (estimated by biopsy or magnetic resonance), and seven presented signs of cirrhosis with portal hypertension. Compared to the homozygous C282Y patients, H63D group presented lower ferritin levels, lower IST values, and a lower prevalence of parenchymal iron overload. The subjects with wild-type alleles had higher ferritin levels than the homozygous H63D patients, but similar IST values, iron deposition, and portal hypertension prevalence. With respect to possible confounding variables, the wild-type subjects had the highest prevalence of non-inherited hyperferritinemia-related factors, confirming a secondary origin of iron overload in this group.
CONCLUSIONS. H63D homozygosity is related to increased levels of ferritin. In the absence of other clinical conditions related to secondary hemosiderosis, the presence of H63D HFE homozygosity is not sufficient for determining clinically significant iron overload in most of the cases. When assessing patients who are homozygous for the H63D allele and present with analytical and/or histological evidence of iron overload, other hyperferritinemia-related factors should be investigated first.
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