Pharmacoepidemiology of benzodiazepines and its association with hip-femur fractures: a methodological evaluation
- Autores: Gema María Requena Rodríguez
- Directores de la Tesis: Francisco José de Abajo Iglesias (dir. tes.), María Consuelo Huerta Álvarez (codir. tes.)
- Lectura: En la Universidad de Alcalá ( España ) en 2014
- Idioma: inglés
- Tribunal Calificador de la Tesis: Federico Gago Badenas (presid.), Ángel Asúnsolo del Barco (secret.), Miguel Gil García (voc.), Ana Ruigómez Sánchez (voc.), Antonio David Prieto Merino (voc.)
- Calificación: Sobresaliente Cum Laude
- Materias:
- Enlaces
- Resumen
- español
Objetivo: El objetivo general de este trabajo de investigación es evaluar la asociación entre el uso de benzodiacepinas (BZD) y las fracturas de cadera/fémur, bajo un punto de vista metodológico, comparando los resultados obtenidos con diferentes diseños de estudios, y analizando la consistencia de los métodos empleados, como parte del proyecto Europeo PROTECT (http://www.imi-protect.eu/).
Metodología: Utilizando la misma fuente de datos BIFAP, una base de datos nacional de atención primaria, se realizaron dos diseños tradicionales, un estudio de cohorte y un caso-control anidado (NCC) para investigar la posible asociación entre BZD y fármacos relacionados y fracturas de cadera/fémur. Los resultados de estos diseños se compararon entre ellos y también con los obtenidos en dos diseños más novedosos de sólo casos: un estudio de casos cruzados (CXO) y uno de series de casos auto-controlados (SCCS). La población en el estudio de cohorte estaba formada por pacientes de 18 años o más, con al menos un año de registro con el médico, que no habían usado BZD o fármacos relacionados en los seis meses previos a la entrada del estudio (1ª receta de BZD), considerándose así "nuevos" usuarios, y sin fractura de cadera/fémur en los 12 meses antes de entrar para asegurar casos "incidentes" durante el periodo de estudio: 1/01/2001-31/12/2009. Para el NCC, los casos seleccionados en el estudio de cohorte se emparejaron con un máximo de cuatro controles por sexo, edad y tiempo de seguimiento dentro del periodo de estudio usando un muestreo por densidad de incidencia. Para los diseños de sólo casos, la población se seleccionó de toda la base de datos. Se consideró que tenían el evento de interés aquellos pacientes con un registro de una nueva fractura de cadera/fémur identificada con el código CIAP-2, L75 durante el periodo de estudio. La exposición se midió por prescripciones de BZD o fármacos relacionados. El tiempo de seguimiento total de cada paciente se dividió según su estado de exposición en periodos de uso actual, uso reciente, uso pasado o no uso (periodo anterior a la 1ª receta de BZD en el periodo de estudio, para los diseños de sólo casos). Una extensa lista de potenciales confusores (co-medicación, co-morbilidades y variables de estilos de vida) se fueron añadiendo progresivamente a los modelos, primero se incluyó sólo la edad y finalmente todas las co-variables en un modelo completo. Para evaluar el riesgo de tener una fractura de cadera/fémur asociada con BZD o fármacos relacionados en el estudio de cohorte, se hizo un análisis de riesgos proporcionales de Cox actualizando las variables confusoras cada 182 días. En el NCC y en el CXO se hizo una regresión logística condicional, y finalmente, una regresión de Poisson condicional en el SCCS. En este último diseño se investigó la posible dependencia de la exposición con el evento, separando un periodo de 30 días previo a la exposición de la categoría de referencia. Todos los análisis se hicieron con Stata v11®.
Resultados: El uso actual de BZD y fármacos relacionados se asoció en todos los diseños con la fractura de cadera/fémur, sin embargo los estudios tradicionales (cohorte y NCC) dieron estimadores de riesgo más bajos (HR=1.17, 1.07-1.28 y OR= 1.19, 1.06-1.32) que los obtenidos con los diseños de sólo casos (ORCXO = 1.47, 1.29-1.67 e IRRSCCS= 1.64, 1.48-1.81, respectivamente). El riesgo en el SCCS se obtuvo cuando el periodo de pre-exposición fue separado de la categoría de referencia. El uso concomitante de ansiolíticos e hipnóticos, presentó el mayor riesgo de fractura en todos los diseños, (HR=1.21, 1.01-1.43; ORNCC=1.48, 1.20-1.84; ORCXO=3.03, 2.30-4.00; IRRSCCS=2.22, 1.75-2.82) comparado con el uso de ansiolíticos o hipnóticos por separado. Respecto a la duración de tratamiento con BZD, no se observó riesgo en el primer mes de tratamiento (HR=0.98, 0.83-1.15; ORNCC=1.03, 0.82-1.30; IRRSCCS=1.11, 0.96-1.29). En el estudio de cohorte se vio que altas dosis de BZD estaban relacionadas con un mayor riesgo, pero no se observó diferencia en cuanto a la vida media.
Conclusiones: El uso de BZD y fármacos relacionados aumenta moderadamente el riesgo de fracturas de cadera/fémur, esto fue un hallazgo constante en los cuatro diseños empleados. Los diseños de sólo casos dieron estimadores de riesgo mayores que los obtenidos en los diseños tradicionales, lo que se podría interpretar como un mejor control por factores de confusión que son difíciles de medir en los tradicionales. El riesgo de tener una fractura de cadera/fémur fue mayor cuando ansiolíticos e hipnóticos se tomaban concomitantemente. No se observó una tendencia clara de riesgo asociado a la duración del tratamiento, en particular, no se encontró efecto al principio del tratamiento. El uso de BZD estaba condicionado a la fractura de cadera/fémur lo que puede suponer un sesgo importante en el diseño SCCS. Este sesgo puede ser corregido cuando el periodo de pre-exposición asociado con un aumento de riesgo se identifica y se separa del periodo de referencia.
- English
Objective: The general objective of this research is to assess the association between benzodiazepines (BZD) use and hip/femur fracture under a methodological point of view. The main goal is to compare findings obtained by different study designs, and evaluate the consistency of methods employed. This research is part of the European project PROTECT (http://www.imi-protect.eu/).
Methodology: From the same data source BIFAP, a national primary care database, two traditional designs, a cohort and a nested case-control (NCC) studies were performed to investigate the potential association between BZD and related drugs with hip/femur fractures and results from those designs were compared between them and with the ones obtained from the novel case-only designs: a case crossover (CXO) and a self-controlled case series (SCCS). The cohort study population was comprised by patients aged 18 years or older, registered at least for 1 year with the GP, having 6 months free of exposure before the start date (1st BZD prescription) to be considered "new" users, and without a hip/femur fracture within 12 months before entry to ensure "incident" cases during the study period: 1/01/2001-31/12/2009. For the NCC, all cases selected in the cohort study were matched by sex, age and time of follow up within the study period up to four controls using a risk-set sampling method. For the case-only designs, population was selected from BIFAP. Patients with a recorded diagnosis of a new event of hip/femur fracture during the study period were considered to have the outcome of interest and it was searched using the ICPC-2, code L75. The exposure was measured with prescriptions of BZD or related drugs, and the total person-time of each person was divided according their exposure status into periods of current, recent, past or non use (period before first prescription within the study period for the case-only designs). An extensive list of potential confounders (co-medications, co-morbidities and lifestyle factors) was employed, and they were added to the analytical models progressively, first only age was included and finally all covariates into a full model. To evaluate the risk of having a hip/femur fracture associated with BZD or related drugs, in the cohort study a time varying analysis was done every 182 days, using Cox proportional hazard models. In the NCC and the CXO designs a conditional logistic regression was employed to examine the risk of hip fracture with BZD. And finally, a conditional Poisson regression model was utilized in the SCCS. The potential dependence of the exposure with the event was explored in this design, separating a pre-exposure time of 30 days from the baseline. All analysis were done using Stata, v11®.
Results: Current use of BZD or related drugs was associated in all designs with the outcome of interest however traditional studies (Cohort and NCC) yielded lower estimates (HR=1.17, 1.07-1.28 and OR= 1.19, 1.06-1.32) than those obtained with the case-only designs (ORCXO= 1.47, 1.29-1.67 and IRRSCCS= 1.64, 1.48-1.81, respectively). The risk in the SCCS was obtained once the preexposure period was excluded from the baseline or reference period. The concomitant use of anxiolytics and hypnotics showed the highest risk across all designs (HR=1.21, 1.01-1.43; ORNCC=1.48, 1.20-1.84; ORCXO=3.03, 2.30-4.00; IRRSCCS=2.22, 1.75-2.82), compared with the use of anxiolytic or hypnotic separately. Regarding duration of treatment with BZD, no risk was observed during the first month (HR=0.98, 0.83-1.15; ORNCC=1.03, 0.82-1.30; IRRSCCS=1.11, 0.96-1.29). In the cohort study high doses were associated with a higher risk, but no difference was observed according to the half-life of BZD and related drugs.
Conclusions: The use of BZD and related drugs moderately increases the risk of hip/femur fractures and this was consistently found across the four analytical designs performed. Case-only designs yielded estimates higher than the obtained in the traditional designs, allegedly because of a better control for confounding factors that are difficult to measure in traditional designs. The risk of having a hip/femur fracture was higher when anxiolytics and hypnotics were taken concomitantly. No clear trend of risk was observed with duration of use, in particular, a short-term effect was not observed. The exposure was heavily dependent on the event and this may introduce an important bias in the SCCS design. Such bias may be corrected when the pre-exposure period associated with an increased risk is well characterized and excluded from the period used as the reference.
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