Cambios en la expresión génica inducidos por las mitramicinas

• Autores: Carolina Vizcaino Sarmiento-Pérez
• Directores de la Tesis: Albert Tauler Girona (dir. tes.), José Portugal Minguela (dir. tes.)
• Lectura: En la Universitat de Barcelona ( España ) en 2014
• Idioma: español
• Tribunal Calificador de la Tesis: Carlos Ciudad Gómez (presid.), Benjamí Piña Capó (secret.), Alejandro Vaquero García (voc.)
• Materias:
  • Química
    • Bioquímica
      • Quimioterapia
      • Biología molecular
      • Farmacología molecular
  • Ciencias de la vida
    • Biología celular
• Enlaces
  • Tesis en acceso abierto en:  TDX  Dipòsit Digital de la UB 
• Resumen

  • En esta tesis doctoral se ha examinado la interferencia de fármacos que se unen al DNA con la interacción de factores de transcripción en los promotores de genes sobre-expresados en algunos tipos de cáncer. El tratamiento de células humanas HCT116 de carcinoma de colon y A2780 de carcinoma de ovario con concentraciones nanomolares sub-letales de dos nuevos análogos de la Mitramicina A: Mitramicina SK (MSK) y demicarosil-3-D-ß-D-digitoxosil-Mitramicina SK (DIG-MSK), produjo cambios en los perfiles de expresión génica que se relacionaron con la respuesta celular. Se ha obtenido información acerca del mecanismo de acción de DIG-MSK, comparándolo con la MSK en células HCT116. DIG-MSK se comportó como un agente antiproliferativo más eficiente, en cuanto resultó (de acuerdo a su IC75) aproximadamente 2 veces más potente en inhibir el crecimiento celular, induciendo una muerte por apoptosis/apoptosis secundaria. En ambas líneas celulares, DIG-MSK moduló la expresión de un amplio número de genes, según se desprende de los análisis cuantitativos mediante qRT-PCR y microarrays. Muchos de los genes reprimidos tras el tratamiento farmacológico están implicados en la progresión tumoral y participan en procesos biológicos y funciones moleculares relacionadas con transcripción y su regulación celular, incluyendo la actividad de factores de transcripción. El factor de transcripción Sp1, activó la mayoría de los genes reprimidos por los fármacos y participó también en el aumento de la regulación de algunos genes principalmente relacionados con la respuesta a condiciones de estrés, entre ellos p21WAF1/CDKN1A implicado en la parada de las células en los puntos de control G1 y G2/M. El control de la expresión génica por otros factores de transcripción (CREB, E2F y EGR1) que, al igual que Sp1, reconocen regiones ricas en C/G en promotores, también se alteró tras el tratamiento con los nuevos análogos de la Mitramicina A. Los cambios en la distribución del ciclo celular y los niveles proteicos después de los tratamientos con cada fármaco fueron consistentes con los cambios observados en la expresión génica. La influencia de DIG-MSK sobre la transcripción génica en las líneas tumorales evaluadas junto a su perfil farmacológico mejorado, nos provee de una ¿proof-of-concept¿ que puede facilitar su entrada en pruebas pre-clínicas para el tratamiento de los cánceres de colon y ovario. Palabras clave: cáncer de colon, cáncer de ovario, expresión génica, factores de transcripción, líneas tumorales, Mitramicina, Sp1.¿