Papel del péptido relacionado con el gen de la calcitonina en enfermedad inflamatoria intestinal y COVID-19
- Autores: Marta Pascual Mato
- Directores de la Tesis: Javier Crespo García (codir. tes.), Julio Pascual Gómez (codir. tes.)
- Lectura: En la Universidad de Cantabria ( España ) en 2025
- Idioma: español
- Títulos paralelos:
- Role of calcitonin gene-relates peptide in inflammatory bowel disease and COVID-19
- Tribunal Calificador de la Tesis: José Luis Calleja Panero (presid.), Emilio Fábrega García (secret.), Rogelio Leira Muiño (voc.)
- Programa de doctorado: Programa de Doctorado en Medicina y Ciencias de la Salud por la Universidad de Cantabria
- Materias:
- Enlaces
- Resumen
- español
La enfermedad inflamatoria intestinal (EII) comprende un grupo de enfermedades intestinales (principalmente enfermedad de Crohn y colitis ulcerosa) en las que, por mecanismos de origen multifactorial y en gran parte desconocidos, se produce una inflamación crónica del tracto digestivo. Afectan aproximadamente al 1% de la población, con un diagnóstico que se realiza por compendio de hallazgos clínicos, analíticos, endoscópicos, radiológicos e histológicos.
Por otro lado, la migraña es un subtipo de cefalea que afecta principalmente al sexo femenino, con una prevalencia global en torno al 12-15%. Su diagnóstico es clínico, y su cronificación (que ocurre aproximadamente en el 1-2% de la población mundial), es una de las causas más frecuentes de discapacidad y absentismo laboral en las mujeres de mediana edad. Aparte de síntomas neurológicos como la cefalea, la fotofobia, la sonofobia o el aura, también se producen síntomas digestivos como náuseas, vómitos o diarrea. En cuanto a su fisiopatología, a modo de resumen, se produce una activación del sistema trigéminovascular, generándose una inflamación estéril y vasodilatación leptomeníngea secundarias a la liberación de neuropéptidos, lo que desencadena la cefalea típica de la crisis de migraña. En este sentido, se ha demostrado que existe una elevación significativa de uno de ellos, el péptido relacionado con el gen de la calcitonina (CGRP), durante las crisis de migraña, y además de forma consistente y mantenida en la migraña crónica, postulándose como un biomarcador de esta enfermedad. Este descubrimiento ha llevado al desarrollo de nuevos fármacos que bloquean el CGRP (anticuerpos monoclonales y los llamados gepantes), que son efectivos en el tratamiento de la migraña crónica y episódica.
El CGRP es un neuropéptido que tiene dos isoformas principales, el alfa-CGRP, liberado en el sistema nervioso central y en células inflamatorias, entre otras, y bastante ubicuo en el organismo (y la isoforma liberada en sistema trigémino vascular) y el beta-CGRP, exclusivamente liberado en el sistema nervioso entérico. La principal función del CGRP en el organismo es la vasodilatación local, migración de células inflamatorias y fenómenos de inmunidad. Llamativamente, la infusión exógena de este neuropéptido genera síntomas neurológicos como cefalea tipo migrañosa y síntomas digestivos como diarrea, náuseas o vómitos, mientras que el bloqueo del CGRP inducido por los nuevos tratamientos de la migraña, produce como principal efecto secundario el estreñimiento, lo que sugiere que este péptido tiene un papel importante en el tubo digestivo. Así como el alfa-CGRP ha sido bastante estudiado en la migraña, apenas se ha investigado la función del beta-CGRP, aunque de los pocos estudios disponibles se puede extraer que participa en la lucha contra infecciones, cicatrización de úlceras, motilidad intestinal y nocicepción local.
En base a lo comentado previamente, nos planteamos que podía existir una correlación entre ambas enfermedades, y que el CGRP podría jugar un papel en ambas entidades.
18 Así como en otras enfermedades digestivas sí que existe correlación con la migraña, en el caso de la EII los estudios publicados de comorbilidad son contradictorios.
Por todo esto, establecimos como objetivos de esta tesis corroborar la correlación sospechada entre migraña y EII mediante un estudio de prevalencia, y estudiar los niveles ambas isoformas (alfa y beta-CGRP) en la EII. La pandemia de COVID-19 nos ofreció la oportunidad de estudiar también la implicación de beta-CGRP en una enfermedad sistémica inflamatoria aguda con síntomas digestivos, como es la infección por COVID-19 con diarrea.
Los resultados obtenidos del estudio de prevalencia de migraña en EII arrojaron un incremento significativo de la prevalencia de migraña en pacientes con EII comparado con la población general, principalmente a expensas de un incremento en el sexo femenino, sugiriendo una correlación entre ambas enfermedades por medio de factores asociados al sexo biológico.
En cuanto a las isoformas del alfa y beta CGRP, encontramos resultados dispares: mientras que el alfa-CGRP incrementa en pacientes con EII, el beta-CGRP disminuye de forma significativa, manteniéndose estos resultados en enfermedad de Crohn como en colitis ulcerosa. El l alfa-CGRP estaba elevado a niveles similares de pacientes con migraña crónica, si bien cuando estratificamos a los pacientes con diagnóstico de migraña y EII, estos niveles eran incluso más elevados que los pacientes con EII sin migraña. Estos datos indican que el alfa-CGRP no es un marcador exclusivo de la migraña y que para su valoración adecuada en migraña tenemos que tener en cuenta las comorbilidades asociadas.
Por otra parte, el descenso de los niveles de beta-CGRP en la EII se explicaría por sus funciones teóricas en estudios experimentales, en las que se postula como un péptido protector de la mucosa intestinal, eliminando toxinas y promoviendo la motilidad intestinal. Por el contrario, los niveles de beta-CGRP aumentaron selectivamente en pacientes con diarrea por COVID-19, lo que implica a este péptido en la fisiopatología de la diarrea aguda y muestra su papel camaleónico en el tubo digestivo.
En síntesis, nuestros resultados son un ejemplo más de la estrecha y compleja relación intestino-cerebro, en este caso mediada por ambas isoformas del CGRP.
- English
CGRP is key in migraine, where its excessive release causes vasodilation and sterile inflammation, leading to headache and digestive symptoms. This neuropeptide has two main isoforms: alpha-CGRP, mostly found in the central nervous system and associated with migraine, and beta-CGRP, located in the enteric nervous system and less studied. Both isoforms regulate local vasodilation, motility, and immune response. In this thesis, we investigate the correlation between migraine and inflammatory bowel disease (IBD), proposing that CGRP could mediate it. The results show a higher prevalence of migraine in IBD patients, especially women, along with alterations in both CGRP isoforms in all subtypes of IBD. Additionally, during the COVID-19 pandemic, we demonstrated that beta-CGRP is released in patients with respiratory infections and diarrhea, suggesting its role in the pathophysiology of diarrhea in this acute infection.
- español
