Descripción del microambiente tumoral y estudio de biomarcadores de respuesta a Atezolizumab y BCG en pacientes con cáncer de vejiga no músculo-invasivo de alto riesgo

• Autores: Carmen Gómez del Cañizo
• Directores de la Tesis: Víctor Manuel García Martínez (dir. tes.), F. Guerrero Ramos (dir. tes.)
• Lectura: En la Universidad Complutense de Madrid ( España ) en 2024
• Idioma: español
• Número de páginas: 191
• Tribunal Calificador de la Tesis: Jesús Moreno Sierra (presid.), Alfredo Rodríguez Antolín (secret.), Miriam Marqués Cabrero (voc.), María Victoria Gómez Dos Santos (voc.), Bernardo Herrera Imbroda (voc.)
• Programa de doctorado: Programa de Doctorado en Investigación en Ciencias Médico-Quirúrgicas por la Universidad Complutense de Madrid
• Materias:
  • Ciencias médicas
    • Ciencias clínicas
      • Oncología
• Enlaces
  • Tesis en acceso abierto en: Docta Complutense
• Resumen
  • español

    INTRODUCCIÓN. Las tasas de recurrencia y progresión del cáncer de vejiga no músculo-invasivo (CVNMI) de alto riesgo son elevadas y es necesario buscar nuevas alternativas terapéuticas. En estos tumores el microambiente tumoral ha sido poco estudiado. Además, los tumores de los pacientes no respondedores a BCG muestran alta expresión de PD-L1, por lo que se está evaluando la utilización de esta diana terapéutica. La hipótesis de este trabajo considera que el análisis del microambiente tumoral nos puede ayudar a determinar si los pacientes con CVNMI van a presentar respuesta al tratamiento con atezolizumab y BCG. OBJETIVOS. 1. Caracterización del microambiente tumoral en relación con la respuesta al tratamiento con BCG y atezolizumab en pacientes con CVNMI de alto riesgo; 2. Determinar los resultados preliminares de toxicidad y eficacia del tratamiento; 3. Determinar factores clínicos de respuesta; 4. Determinar factores moleculares y celulares de los tumores que se asocien con la respuesta clínica; 5. Establecer alteraciones en muestras de tejido no patológico de los pacientes. MÉTODOS. El análisis del microambiente tumoral se ha hecho mediante citometría de flujo sobre las muestras de 73 pacientes candidatos a ser reclutados en el ensayo clínico BladderGATE (NCT04134000) comparando los tejidos tumoral y no patológico. Posteriormente hemos relacionado las poblaciones celulares obtenidas, la expresión de PD-L1 en diferentes tipos celulares y los ratios de células de cada individuo con la aparición de recidiva y progresión sobre las muestras de los 36 pacientes que finalmente recibieron el tratamiento. RESULTADOS: Hemos hallado una mayor proporción de células endoteliales, células mesenquimales, fibroblastos y macrófagos en el tejido tumoral que en el no patológico. Los tumores de alto grado tienen una mayor infiltración por macrófagos y fibroblastos y entre éstos, las subpoblaciones de macrófagos tipo 2 y de miofibroblastos también han resultado aumentadas. Hemos demostrado que la expresión de PD-L1 en las diferentes poblaciones celulares es muy heterogénea. La mayor expresión de PD-L1 en tejido tumoral se produce a expensas del estroma y no del tumor. Los datos de recurrencia y progresión con el tratamiento fueron mejores que los publicados en la literatura con BCG en monoterapia. Hemos hallado una mayor expresión del CMH-II en leucocitos en los pacientes con recurrencias y una menor expresión de PD-L1 por células inmunes y, especialmente, por los macrófagos, en los pacientes con recidivas. Hemos hallado un menor ratio de células endoteliales y de podoplanina en los pacientes que presentan recurrencia tumoral, debido a una mayor infiltración de dichas células en el tejido no patológico, lo que sugiere una alteración basal del urotelio. Además hemos hallado una tendencia a un mayor ratio de expresión de PD-L1 en pacientes que recurren, debido a un aumento en el tejido no patológico y a una disminución en el tejido tumoral. Finalmente, hemos hallado que una menor ratio de macrófagos M2 en los pacientes con recidiva debido a un mayor porcentaje de macrófagos M2 en el tejido tumoral de los pacientes que no presentan recidiva. CONCLUSIONES. El microambiente tumoral del CVNMI presenta diferencias significativas con respecto al tejido no tumoral. También existen alteraciones en el microambiente tumoral en los pacientes con tumores de alto grado. La expresión de PD-L1 es muy heterogénea en las diferentes poblaciones celulares. El aumento de expresión de PD-L1 en este tipo de tumores se produce a expensas del estroma y no del urotelio. Parece que las alteraciones de expresión de PD-L1 por los macrófagos pueden estar relacionadas con la respuesta al tratamiento. Por último, los cambios en el microambiente del tejido no patológico de los pacientes con recidiva sugieren cambios en el tejido previos a la aparición visible del tumor.

  • English

    Bladder cancer is the tenth most common tumour worldwide, with 75% of patients presenting with non-muscle invasive disease at diagnosis. High-risk non-muscle invasive bladder cancer (NMIBC) is usually treated with transurethral resection and intravesical instillations of BCG, a live attenuated bacillus that has been used for this indication for decades. Recurrence and progression rates with this treatment are high, and new therapeutic alternatives need to be explored. Despite its relatively high frequency and the fact that the standard treatment is immunotherapy, the tumour microenvironment has been poorly studied, especially in the early stages of the disease...