Rol del sistema GABAérgico en la regulación del desarrollo y la fisiología de la Glándula Pineal de rata

• Autores: Sergio Gonzalo Benitez
• Directores de la Tesis: Estela Maris Muñoz (dir. tes.)
• Lectura: En la Universidad Nacional de Córdoba (UNC) ( Argentina ) en 2015
• Idioma: español
• Enlaces
  • Tesis en acceso abierto en: hdl.handle.net
• Resumen
  • español

    La fisiología de los organismos está sujeta a una regulación circadiana cuya función es organizar temporalmente procesos metabólicos y conductuales, facilitando así la adaptación de los organismos a las modificaciones del ambiente. La glándula pineal (GP) es la principal fuente de melatonina circulante y uno de los centros efectores y reguladores del sistema circadiano. En mamíferos, el sistema fotoneuroendócrino es el encargado de sincronizar el ritmo circadiano de síntesis y secreción de esta hormona con la luz ambiental mediante la descarga nocturna de noradrenalina (NA) a nivel local. Sin embargo,inervaciones no simpáticas y otros neurotransmisores han sido involucrados en la modulación de la fisiología pineal, incluido el GABA. El presente trabajo de Tesis se basó en la hipótesis que el sistema GABAérgico influenciaría a ontogenia y el fenotipo pineal, y que la diferenciación de la población celular GABAérgica propia de la GP requiere de la inhibición de la actividad del factor de transcripción NeuroD1. En la GP embrionaria no pudimos detectar células GABAérgicas ni las subunidades de los receptores GABA analizadas, aunque sí observamos fibras nerviosas de origen central conteniendo la enzima biosintética GAD67. En la GP adulta, la inervación GABAérgica mostró un marcado tropismo por los vasos sanguíneos. Además se logró caracterizar una subpoblación de células vimentina positivas en el intersticio glandular (aproximadamente el 5% del total de células en la GP) que también expresan GAD65, GAD67 y GABA en sus citoplasmas. Por su parte, la localización de subunidades de receptores ionotrópicos y metabotrópicos, RGABAAα1 y RGABAB1, respectivamente, involucraría al GABA en la modulación presináptica de fibras nerviosas GABAérgicas y simpáticas, en la regulación del tono vascular y el mantenimiento del estado quiescente de potencia les precursores Pax6+ en la GP adulta.E factor de transcripción NeuroD1 presente durante toda la ontogenia de la GP, estaría relacionado a la diferenciación del fenotipo glutamatérgico de los pinealocitos y su actividad transcripcional estaría impedida en una subpoblación de células intersticiales para permitir el desarrollo del fenotipo GABAérgico Desde el punto de vista funcional, encontramos que la manipulación farmacológica in vivo e in vitro de los RGABAA altera los niveles de serotonina en la GP, sugiriendo un efecto inhibitorio del GABA sobre la síntesis y secreción de melatonina inducida por NA.

  • English

    Circadian modulation of organismal physiology and behavior facilitates adaptation to environmental changes. One of the principal regulators of the mammalian circadian timing system is the pineal gland (PG), which is the main source of circulating melatonin, a major endocrine effector of the system. This system synchronizes the rhythmic release of melatonin with the light:dark (L:D) cycle via local autonomic release of noradrenaline (NA) at night. Non-sympathetic innervation and other neurotransmitters, including GABA, have also been implicated in modulating pineal physiology, but their mechanisms have not yet been fully elucidated. In this thesis, the hypothesis that the GABAergic system influences pineal ontogeny and phenotype, and that the differentiation of the pineal GABAergic cell population requires the inhibition of NeuroD1 transcriptional activity is examined. Despite the fact that neither GABAergic cells nor GABA receptors were detectable in the embryonic PG; central nervous system fibers positive for the GABAergic biosynthetic enzyme GAD67 were observed. In the adult PG, the GABAergic innervation showed a marked tropism for blood vessels. A subpopulation of interstitial cells (approximately 5% of total cells in PG) immune-positive for cytoplasmic vimentin, GAD65, GAD67 and GABA was clearly identifiable in the adult PG. The spatial and temporal distribution of the α1 subunit of the ionotropic GABAA receptor and the B1 subtype of the metabotropic GABAB receptor, implicates GABA in the presynaptic modulation of GABAergic and sympathetic nerve fibers, in vascular tone regulation, and in the maintenance of the quiescent status of potential Pax6+ precursors in the adult PG.

    NeuroD1, a bHLH transcription factor present throughout the entire PG ontogeny, might be inhibited in a subpopulation of interstitial cells with GABAergic phenotype. In vivo and in vitro pharmacological manipulations of GABAA receptors altered pineal serotonin levels, suggesting an inhibitory effect of GABA on the synthesis and secretion of NAinduced melatonin.