Alteraciones de la integridad de la barrera hematoencefálica y del desarrollo y función de células gliales en la deficiencia de MCT8
- Autores: Marina Guillén Yunta
- Directores de la Tesis: Ana Guadaño Ferraz (dir. tes.), Ana Montero Pedrazuela (dir. tes.)
- Lectura: En la Universidad Autónoma de Madrid ( España ) en 2024
- Idioma: español
- Número de páginas: 260
- Tribunal Calificador de la Tesis: Jose Manuel García Verdugo (presid.), Miguel Ángel Íñiguez Peña (secret.), María del Carmen Grijota Martínez (voc.), Teresa Iglesias Vacas (voc.), Elena Puerta Ruiz de Azúa (voc.)
- Programa de doctorado: Programa de Doctorado en Biociencias Moleculares por la Universidad Autónoma de Madrid
- Materias:
- Enlaces
- Tesis en acceso abierto en: Biblos-e Archivo
- Resumen
- español
El Síndrome de Allan-Herndon-Dudley o deficiencia de MCT8 es una enfermedad rara asociada a mutaciones inactivantes en el gen SLC16A2, que codifica para el transportador de monocarboxilatos 8 (MCT8), un transportador específico para hormonas tiroideas (HT). MCT8 está presente en las barreras cerebrales, como las células endoteliales de la barrera hematoencefálica (BHE) de humano y ratón, así como en distintos tipos de células neurales, incluyendo neuronas, oligodendrocitos y astrocitos, siendo fundamental para el mantenimiento de niveles adecuados de HT en el sistema nervioso central (SNC). Así, la deficiencia de MCT8 se caracteriza por hipertiroidismo periférico e hipotiroidismo cerebral, con síntomas asociados como alteraciones en el desarrollo neurológico, grave discapacidad intelectual e importante alteraciones psicomotoras. El objetivo primordial de esta Tesis Doctoral ha sido la caracterización de nuevos mecanismos fisiopatológicos asociados a la deficiencia de MCT8 tanto en muestras de tejido cerebral humano deficiente para MCT8 como en ratones Mct8/Dio2KO modelo de la enfermedad.
Los resultados en las muestras de corteza cerebral humana demostraron que los pacientes con deficiencia para MCT8 presentan alteraciones en la permeabilidad de la BHE y de la barrera sangre-líquido cefalorraquídeo, así como en una disminución en la densidad vascular cerebral. También se observó una reducción de las fibras de glía radial y alteraciones en la laminación cortical, denotando defectos en el proceso neurogliogénico perinatal. En muestras de tejido juvenil, se caracterizó un estado de astrogliosis y microgliosis, compatible con un fenotipo reactivo, indicando la existencia de una respuesta inmune en el parénquima cerebral ante daño, además de defectos en el desarrollo de estos tipos celulares. Los estudios realizados en los ratones Mct8/Dio2KO validaron estos resultados, además de permitirnos profundizar en algunas de las alteraciones descritas en humanos, como alteraciones ultraestructurales en los principales componentes de la BHE y en las mitocondrias astrogliales, un incremento en la permeabilidad de la BHE a colorantes no permeables inyectados en estos animales in vivo o defectos en la vasculatura cerebral in vivo. Finalmente, estudios transcriptómicos demostraron alteraciones en genes asociados con procesos como la activación celular, la respuesta inflamatoria y el metabolismo de astrocitos y microglía, así como del proceso de fagocitosis microglial, compatible con un estado de gliosis en el cerebro de los ratones Mct8/Dio2KO.
La principal contribución de esta Tesis Doctoral ha sido la descripción de la disrupción de la BHE, las alteraciones en el proceso de génesis astroglial y microglial, así como un estado de gliosis compatible con un fenotipo reactivo como nuevos mecanismos fisiopatológicos de la deficiencia de MCT8. Estos hallazgos permiten la identificación de nuevas posibles dianas terapéuticas para los síntomas neurológicos de la enfermedad, resaltando la importancia de las HT en el desarrollo y función de la BHE y de las células gliales
- English
The Allan-Herndon-Dudley Syndrome or MCT8 deficiency is a rare disease associated with inactivating mutations in the SLC16A2 gene, which encodes the monocarboxylate transporter 8 (MCT8), a specific thyroid hormone (TH) transporter. MCT8 is present in the brain barriers, such as the endothelial cells of the blood-brain barrier (BBB) of humans and mice, as well as in different types of neural cells, including neurons, oligodendrocytes and astrocytes, being essential for the maintenance of adequate TH levels in the central nervous system (CNS). Thus, MCT8 deficiency is characterized by peripheral hyperthyroidism and cerebral hypothyroidism, with associated symptoms such as alterations in neurological development, severe intellectual disability, and important psychomotor disorders. The primary objective of this Doctoral Thesis has been the characterization of new pathophysiological mechanisms associated with MCT8 deficiency in brain samples from MCT8-deficient human subjects and in Mct8/Dio2KO mice, a model of the disease.
The results in the human cerebral cortex showed that patients with MCT8 deficiency present alterations in the permeability of the BBB and the blood-cerebrospinal fluid barrier, as well as a decrease in cerebral vascular density. A reduction in radial glial fibers and alterations in the cortical lamination were also observed, denoting defects in the perinatal neurogliogenic process. In juvenile samples, a state of astrogliosis and microgliosis was characterized, compatible with a reactive phenotype, suggesting the existence of an immune response in the brain parenchyma to damage, in addition to defects in the development of these cell types. The studies carried out in the Mct8/Dio2KO mice validated these results and allowed us to delve deeper into some of the alterations described in humans, such as ultrastructural alterations in the main components of the BBB and in astroglial mitochondria, an increase in the permeability of the BBB to non-permeable dyes injected into these animals in vivo or defects in the brain vasculature in vivo. Finally, transcriptomic studies revealed alterations in genes associated with processes such as cell activation, inflammatory response and metabolism of astrocytes and microglia, as well as in microglial phagocytosis, compatible with a state of gliosis in the brain of the Mct8/Dio2KO mice.
The main contribution of this Doctoral Thesis has been the description of BBB disruption, alterations in the astro- and microgliogenesis as well as a state of gliosis compatible with a reactive phenotype as new pathophysiological mechanisms of MCT8 deficiency. These findings enable the identification of new potential therapeutic targets for the neurological symptoms of the disease, highlighting the relevance of TH in the development and function of the BBB and glial cells
- español
