Pglyrp1 as a modulator of cancer stem cells and their niche

• Autores: Juan Carlos López Gil
• Directores de la Tesis: Bruno Sainz Anding (dir. tes.), Susana García Silva (dir. tes.)
• Lectura: En la Universidad Autónoma de Madrid ( España ) en 2024
• Idioma: español
• Número de páginas: 148
• Títulos paralelos:
  • PGLYRP1 como modulador de las células madre de cáncer y su nicho
• Tribunal Calificador de la Tesis: Patricia Sancho Andrés (presid.), Guillermo de Cárcer Díez (secret.), Maria Muñoz Caffarel (voc.), Ángelica Santiago Gómez (voc.), María del Carmen Guerra González (voc.)
• Programa de doctorado: Programa de Doctorado en Medicina y Cirugía por la Universidad Autónoma de Madrid
• Materias:
  • Ciencias de la vida
    • Inmunología
    • Biología molecular
  • Ciencias médicas
    • Patología
      • Oncología
• Enlaces
  • Tesis en acceso abierto en: Biblos-e Archivo
• Resumen
  • español

    Las células madre cancerosas (CSC), que presentan capacidad pluripotente y alta resistencia a los tratamientos, se han asociado a la agresividad del adenocarcinoma ductal pancreático (PDAC). En este trabajo demostramos que las CSCs también promueven un microambiente tumoral inmunosupresor. Utilizando modelos de ratón de PDAC, validamos funcionalmente el gen de la proteína 1 de reconocimiento de peptidoglicano (PGLYRP1), altamente expresado en estas células, como un nuevo marcador asociado a las CSCs. La modulación de PGLYRP1 afectó a la evasión inmunitaria de las células de PDAC, concretamente a su capacidad de escapar a la citotoxicidad mediada por macrófagos y células T y de establecer tumores en huéspedes inmunocompetentes. Mecanisticamente, la expresión de PGLYRP1 interfiere con los efectos citotóxicos mediados por el TNFα de las células inmunitarias y promueve la muerte de las células T activadas. Estos resultados fueron validados en modelos humanos. Además, los niveles de PGLYRP1 secretada fueron significativamente mayores en pacientes con PDAC y una firma génica basada en genes que correlacionan con la expresión de PGLYRP1 en pacientes, predice una supervivencia global reducida. Además, descubrimos que este fenotipo de CSCs coincide con el subtipo clásico de PDAC, algo no descrito con anterioridad. Así, establecemos PGLYRP1 como una nueva proteína inmune evasiva relacionada con CSC, que podría tener futuras implicaciones terapéuticas/diagnósticas

  • English

    Highly chemoresistant and "stem-like" cells, known as cancer stem cells (CSCs), have been associated with the aggressiveness of pancreatic ductal adenocarcinoma (PDAC). Herein, we show that CSCs also promote an immunosuppressive tumor microenvironment. Using genetically engineered mouse models of PDAC, we functionally validated the gene peptidoglycan recognition protein 1 (PGLYRP1), highly expressed in these cells, as a novel CSC-associated marker. Modulation of PGLYRP1 affected murine PDAC immune evasion, specifically their ability to escape macrophage- and T-cell-mediated killing and to establish tumors in immunocompetent hosts. Mechanistically, PGLYRP1 expression interferes with immune cell TNFα-mediated killing and promotes activated T-cell death. Importantly, these results were validated in human models, specifically patient-derived xenograft models. From a translational perspective, secreted PGLYRP1 levels were significantly higher in serum samples from PDAC patients and we identified a PGLYRP1-correlated gene signature that predicts poor overall survival. Finally, we also found that this PGLYRP1 CSC phenotype aligns with the classical subtype of PDAC, which has not been described before. Thus, in this study we establish PGLYRP1 as a new CSC-related immune evasive protein, which could have future therapeutic/diagnostic implications