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Células mesenquimales y encefalomielitis autoinmune experimental: patrones de circulación celular y efecto del Cannabidiol

  • Autores: Ruth García
  • Directores de la Tesis: Juan Antonio García Merino (dir. tes.), Antonio J. Sánchez López (dir. tes.), Enrique Turiégano Marcos (tut. tes.)
  • Lectura: En la Universidad Autónoma de Madrid ( España ) en 2019
  • Idioma: español
  • Programa de doctorado: Programa de Doctorado en Biología por la Universidad Autónoma de Madrid
  • Materias:
  • Enlaces
  • Resumen
    • La esclerosis múltiple (EM) es la causa más común de discapacidad neurológica en adultos jóvenes. Es una enfermedad crónica, inflamatoria y neurodegenerativa, mediada por el sistema inmune que se caracteriza por la presencia de inflamación, desmielinización y daño axonal en el sistema nervioso central (SNC). La terapia actual de la enfermedad ha avanzado notablemente, disponiéndose de medicamentos cada vez más eficaces, pero aún no existe una terapia existosa que controle la fase degenerativa.

      La terapia con células madre mesenquimales (MSC) ofrece un gran atractivo en EM, por sus efectos inmunomoduladores y neuroprotectores. Este trabajo pretende aclarar ciertos aspectos sobre la influencia de las MSC en las células encefalitógenas causantes del daño tisular en el modelo animal de esclerosis múltiple: encefalomielitis autoinmune experimental (EAE). También hay indicios del papel inmunomodulador del cannabidiol (CBD) y su capacidad antiinflamatoria, que podrían influir en la mejoría de la clínica de la EAE de transferencia pasiva (TA-EAE). Asimismo, se investigó el papel del CBD sobre el comportamiento de las MSC y el posible sinergismo de ambos tratamientos.

      El estudio in vitro mostró que tanto las MSC como el CBD disminuyeron la viabilidad de células encefalitógenas. Además, se observó un efecto beneficioso del CBD sobre las MSC, las cuales potenciaron sus propiedades antiinflamatorias.

      Los hallazgos encontrados en el estudio in vivo, realizado en el modelo de TAEAE en ratones C57BL/6, evidenciaron que tanto el CBD como las MSC produjeron una disminución de los signos clínicos de la enfermedad, siendo más acusado el efecto del CBD. Se encontró un efecto terapéutico añadido del CBD sobre el tratamiento con MSC en TA-EAE. Además, se completó este estudio analizando la influencia de estos tratamientos sobre parámetros clínicos, radiológicos e histológicos en animales tratados con MSC, CBD y la combinación de ambos.

      Dada la importancia de los estudios preclínicos y diversidad en los protocolos de inducción para el modelo TA-EAE, se profundizó sobre factores que podían influir en el desarrollo del mismo, tales como, tiempo de inoculación de las células encefalitógenas, concentración de antígeno y distintas combinaciones de citocinas. Se observó, para una inducción óptima, la necesidad de un tiempo mínimo de activación celular, una cantidad determinada de MOG35-55 y que la adición de IL-18 al cultivo potenciaba la producción de IFN-ɣ in vitro, que se reflejaba en una puntuación clínica más alta, acompañada de mayor infiltración, grado de desmielinización y daño axonal, resultando un modelo más potente y homogéneo.

      Hasta la fecha el patrón circulatorio de las células encefalitógenas y las MSC es desconocido en la variedad pasiva de la EAE. Para estudiar su biodistribución se inocularon células encefalitógenas marcadas con nanopartículas IR-820 nm Fe2+ para inducir la enfermedad y MSC infectadas con lentivirus-GFP como tratamiento. La biodistribución de estas células se analizó mediante microscopía confocal, PCR y resonancia magnética (RM). Los resultados mostraron células encefalitógenas marcadas a día 1, 2 y 3 p.i en cerebro, médula, ganglios y bazo. Estos hallazgos sugieren que las células encefalitógenas activadas atraviesan la barrera hematoencefálica rápidamente tras su inoculación, y desencadenan la respuesta inflamatoria que producirá la clínica característica de la TA-EAE. En el caso de las MSC-GFP, se localizaron en médula espinal a día 16 p.i, lo que muestra que serían capaces de atravesar la barrera hemato-encefálica y dirigirse a zonas de inflamación del SNC.


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