Tratamiento de la diabetes y la obesidad mediante una terapia génica con FGF21.
- Autores: Claudia Jambrina Pallarés
- Directores de la Tesis: Fàtima Bosch i Tubert (dir. tes.), Verónica Jiménez Cenzano (dir. tes.)
- Lectura: En la Universitat Autònoma de Barcelona ( España ) en 2017
- Idioma: español
- Tribunal Calificador de la Tesis: Hans-Ulrich Häring (presid.), Federico Mingozzi (secret.), Josep Vidal Cortada (voc.)
- Programa de doctorado: Programa de Doctorado en Bioquímica, Biología Molecular y Biomedicina por la Universidad Autónoma de Barcelona
- Materias:
- Enlaces
- Tesis en acceso abierto en: DDD
- Resumen
La obesidad y la diabetes tipo 2 (DT2) son dos patologías estrechamente relacionadas que representan un grave problema de salud, económico y social debido a su alta prevalencia a nivel mundial. Las terapias disponibles actualmente no son del todo eficaces y no se adaptan a la amplia heterogeneidad de población obesa y/o con resistencia a la insulina. Por lo tanto, existe la necesidad urgente de desarrollar nuevas aproximaciones terapéuticas más eficaces para contrarrestar estas enfermedades metabólicas.
A este respecto, el factor de crecimiento fibroblástico 21 (FGF21) se considera un prometedor agente terapéutico para la DT2 y la obesidad. FGF21 es secretado por diversos órganos, principalmente el hígado y actúa sobre múltiples tejidos como una hormona endocrina regulando la homeostasis energética. Durante la última década, FGF21 se ha erigido como un potente regulador metabólico capaz de mejorar el metabolismo de la glucosa y de los lípidos, así como de lograr una reducción de la adiposidad y del peso corporal. Sin embargo, la proteína nativa posee escasas propiedades farmacocinéticas dado que la vida media en suero es muy corta, es muy susceptible a la proteólisis y agrega con facilidad. Por este motivo, la industria farmacéutica está realizando grandes esfuerzos para desarrollar moléculas análogas o miméticas de FGF21 que mejoren el perfil cinético y permitan su producción a gran escala. No obstante, las alteraciones de la molécula nativa pueden inducir respuestas inmunitarias ante una proteína no reconocida como propia. Asimismo, el hecho de alterar la proteína nativa podría originar que señalizase de forma inespecífica al margen de la vía canónica de FGF21. Además, los análogos/miméticos de FGF21 requieren de administración periódica, hecho que supone una contrariedad para los pacientes.
En este sentido, la terapia génica presenta la ventaja de permitir alcanzar niveles circulantes sostenidos de la proteína nativa con una única administración del vector terapéutico, lo que la convierte en una estrategia terapéutica muy atractiva. Los vectores virales adenoasociados (AAV) son virus modificados genéticamente en los cuales se han reemplazado todos los genes virales sustituyéndolos por el constructo con el gen terapéutico. Existen múltiples serotipos de AAV con diferentes tropismos, así que la elección de un serotipo, junto con el uso de promotores específicos, permite restringir la sobreexpresión del gen de interés en el tejido diana de elección. En esta tesis doctoral, se usó un AAV de serotipo 8 para sobreexpresar FGF21 específicamente en hígado, principal secretor natural de FGF21, a fin de poder obtener niveles circulantes constantes elevados del factor.
La administración intravenosa del vector terapéutico AAV8-FGF21 permitió la secreción constante del factor al torrente circulatorio durante más de un año. El incremento de los niveles circulantes de FGF21 produjo una pérdida de peso corporal dependiente de la dosis de vector administrada en dos modelos murinos de obesidad: 1) ratones C57BL/6 alimentados con dieta alta en lípidos tratados con AAV8-FGF21 a dos edades diferentes y 2) ratones ob/ob. La administración del vector AAV8-FGF21 aumentó el gasto energético y redujo el acúmulo patológico de lípidos en el tejido adiposo y en hígado revirtiendo la inflamación de ambos tejidos. Asimismo, el tratamiento con AAV8-FGF21 normalizó la insulinemia en ayuno y mejoró la sensibilidad a la insulina. Aunque la dosis más alta de AAV8-FGF21 llegó a normalizar el peso de los ratones con obesidad inducida por la dieta, nunca produjo una disminución de peso por debajo de los niveles de los controles sanos al inicio del estudio. Además, se comprobó que el tratamiento con el vector AAV8-FGF21 no causó daño alguno en la estructura y la masa óseas. También se observó que la sobreexpresión de FGF21 prevenía el desarrollo de hepatocarcinomas inducidos por el consumo crónico de dieta alta en lípidos. Estos datos corroboraron la eficacia y la seguridad del tratamiento y enfatizan el potencial de esta estrategia de terapia génica con FGF21 para tratar en un futuro la DT2 y la obesidad.
