Alteraciones epigenéticas en la leucoplasia verrugosa proliferativa

• Autores: Alexander Patricio Proaño Haro
• Directores de la Tesis: José Vicente Bagán Sebastián (dir. tes.), Juan Sandoval (codir. tes.), Leticia Bagán Debón (codir. tes.)
• Lectura: En la Universitat de València ( España ) en 2023
• Idioma: español
• Número de páginas: 219
• Tribunal Calificador de la Tesis: Guillermo Machuca Portillo (presid.), Yolanda Jiménez Soriano (secret.), Iaia Tolosa Pardo (voc.)
• Programa de doctorado: Programa de Doctorado en Odontología por la Universitat de València (Estudi General)
• Materias:
  • Ciencias de la vida
    • Biología molecular
  • Ciencias médicas
    • Patología
      • Oncología
• Enlaces
  • Tesis en acceso abierto en: webges.uv.es (pdf)
• Resumen

  • Introducción: La leucoplasia verrugosa proliferativa (LVP) es el trastorno oral potencialmente maligno con las tasas más altas de transformación en cáncer oral, recurrencias y desarrollo de segundos tumores primarios. La agresividad de esta enfermedad sugiere la existencia de alteraciones moleculares aún no caracterizadas. El objetivo del presente estudio es evaluar las diferencias fisiopatológicas entre pacientes con carcinomas orales de células escamosas (COCE) asociadas o no a LVP a partir de un estudio epigenómico sobre muestras de tejido de congelación.

    Objetivos: Describir las características clínico, patológicas y evolutivas de pacientes con leucoplasias orales clásicas, leucoplasias verrugosas proliferativas y carcinomas orales asociados o no a LVP. Caracterizar las alteraciones en el perfil de metilación global, definir perfiles de metilación diferencial, así como un análisis integrativo de datos de expresión génica y de metilación diferencial entre los dos grupos de pacientes con COCE. Identificar biomarcadores pronósticos de metilación de ADN.

    Material y métodos: El presente estudio de casos y controles se ha realizado en el Servicio de Estomatología y Cirugía Maxilofacial del Hospital General Universitario de Valencia. Se incluyeron un total de 48 pacientes divididos en los diferentes grupos. Para el estudio epigenómico se empleó la tecnología de microarrays Infinium EPIC (Illumina). Para el estudio bioinformático se realizaron análisis exploratorios no supervisados mediante análisis de componentes principales y de mapas de calor. Los análisis de metilación diferencial supervisados se evaluaron mediante un modelo de regresión basado en rangos y un modelo de regresión logística penalizado.

    Resultados: Los pacientes con LVP y COCE presentaban mayor variedad de forma de presentación clínica tumoral y menor presencia de invasión perineural. Todos los pacientes con LVP presentaban afectación multifocal y lesiones verrugosas. Así como mayores tasas de transformación maligna y recurrencias en comparación a las leucoplasias orales clásicas. El análisis no supervisado de los perfiles de metilación global no permitió diferenciar los distintos grupos de carcinomas orales de células escamosas. Sin embargo, los dos análisis supervisados confirmaron la existencia de dos fenotipos de carcinomas orales de células escamosas distintos. Se identificaron a los genes AGL y WRB como potenciales biomarcadores de pronóstico. En el análisis integrativo se determinó que el 20% de los 133 genes expresados diferencialmente entre los dos grupos de pacientes oncológicos se podrían regular potencialmente por metilación.

    Conclusiones: Nuestros resultados confirmaron que la leucoplasia verrugosa proliferativa es una enfermedad diferenciada e independiente de las leucoplasias orales clásicas. Los carcinomas orales de células escamosas en pacientes con LVP presentaron un mejor pronóstico. Finalmente, se identificó una firma epigenética de metilación diferencial compuesta por 37 CpGs asociadas a 26 genes que son capaces de discriminar los dos fenotipos diferentes de carcinomas orales.