Resumen de Variación genética en regiones codificantes y diferencias interindividuales en la manifestación de las enfermedades genéticamente complejas

Araceli Rosa de la Cruz, Sergi Papiol Miró, Mar Fatjó-Vilas, Bárbara Arias Sampériz, Lourdes Fañanás Saura

• español

  El Proyecto Genoma Humano ha localizado y validado más de 5 millones de SNPs (single nuc/eotide polymorphisms) en nuestro genoma. Se ha estimado que aproximadamente la mitad de estos SNPs se encuentran en regiones génicas, pudiendo jugar un papel potencialmente importante tanto en la expresión diferencial de estos genes, como en las diferencias funcionales y estructurales de las proteínas que codifican. Más de la mitad de nuestros genes se expresan en el cerebro a lo largo de su desarrollo y durante la vida adulta. La variación genética asociada a dichos genes podría ser un elemento importante para comprender, no sólo los mecanismos etiopatogénicos relacionados con el origen de las enfermedades mentales, sino también las diferentes formas en que se manifiestan estas patologías tanto a nivel de síntomas predominantes, como en la gravedad de los mismos. Nuestro trabajo analizó un SNP funcional (C-511-D situado en el gen de la lnterleucina-1 beta (IL-18) y estudió su relación con el fenotipo de la esquizofrenia, considerando, además, la presencia de rasgos y síntomas de otras dimensiones psicopatológicas de la esquizofrenia. El análisis se llevó a cabo en una muestra constituida por 360 individuos y formada por 90 pacientes y sus respectivas familias nucleares (padre, madre y hermano sano). Nuestros resultados, mediante un análisis con el Test de Desequilibrio de Transmisión (TDT), pusieron de manifiesto una tendencia a la transmisión diferencial del alelo -5111 de los padres heterozigotos a sus hijos afectados por la enfermedad. Cuando se analizó cada grupo de síntomas en cada paciente diagnosticado de esquizofrenia, nuestros análisis revelaron una contribución significativa de dicho alelo para la presencia de síntomas depresivos (TDT: P = 0,02). El uso de fenotipos alternativos basados en diferentes síntomas y rasgos de la enfermedad (y no sólo en el diagnóstico categorial) podría ser una herramienta útil en la identificación de variantes genéticas comunes en las poblaciones humanas, que explicarlan la heterogénea manifestación clínica de las enfermedades genéticamente complejas.

• English

  The Human Genome Project has validated more than 5 million SNPs (single nudeotide polymorphisms) distributed throughout the human genome. lt is estimated that half of these SNPs fall within coding and untranslated regions. This high density SNP map provides a public resource for defining variation across the genome and should help to identify biomedically important genes for diagnosis. An important part of this information is related to genes expressed in the brain along our ontology. The genetic variation associated to these genes could be a key to understand aetiopathogenical mechanisms involved in mental disorders. The aim of the present study was to explore the effect of a genetic polymorphism of the prometer region of the IL-1 B gene in schizophrenia defined with categorical diagnosis and multidimensional symptom approach. We studied 360 individuals from 90 nuclear families consisting of one affected individual and the unaffected father, mother and a sib, in a family-based association study design. The transmission disequilibrium test (TDT) pointed out a trend for biased transmission of allele -511 T from heterozygous parents to atfected offspring. Using a multidimensional symptom approach to the diagnosis, the association was confirmed in patients with schizophrenia showing depressive symptoms (TDT: P=0.02), The use of alternative phenotypes based on symptoms and traits of the disorder could be a helpful tool in the identification of common genetic variants of human population. This will help to understand the heterogeneous clinical manifestation of genetically complex disorders.