“DNA topoisomerases and their implications in human health: the danger of playing with knives”

• Felipe Cortés Ledesma ^[1]
  1. [1] Universidad de Sevilla

     Universidad de Sevilla

     Sevilla, España

     
• Localización: Memorias de la Real Academia Sevillana de Ciencias, ISSN 2530-1829, Nº. 15, 2012, págs. 55-80
• Idioma: inglés
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• Resumen
  • español

    La roturas de doble cadena son peligrosas, ya que, de no reparase pueden causar muerte celular, y si se reparan de forma aberrante pueden causar reordenaciones genómicas que están íntimamente asociadas a procesos tumorales. Una posible fuente endógena de roturas son fallos durante el mecanismo de corte y sellado de topoisomerasa II (TOP2). Dichas roturas presentan como característica especial que la enzima queda unida covalentemente a los extremos del ADN. Un gran número regímenes quimioterápicos incluyen drogas que ‘envenenan’ la actividad de TOP2, incrementando así la inducción de este tipo de roturas. Esto afecta de una manera especial a las células tumorales pero también al tejido sano, siendo responsable de efectos secundarios indeseados, entre los que cabe destacar el desarrollo posterior de neoplasias secundarias (fundamentalmente leucemia aguda). Identificar los factores que intervienen en la reparación de roturas de ADN inducidas por TOP2 y comprender de una manera exhaustiva su mecanismo de acción resulta fundamental para el diseño de regímenes quimioterápicos más efectivos y seguros. Aquí demostramos en células e in vivo que TDP2, una enzima identificada recientemente y que tiene la capacidad de liberar roturas bloqueadas por TOP2, interviene en los mecanismos establecidos de reparación de roturas de doble cadena, siendo esto fundamental para la estabilidad del genoma tras el tratamiento con venenos de TOP2. Estos resultados, por lo tanto, pueden tener importantes implicaciones para el tratamiento del cáncer.

  • English

    DNA double-strand breaks are dangerous because they can lead to cellular death and tissue degeneration if not repaired, or to genome rearrangements, which are a common hallmark of cancer, if repaired incorrectly. Although required for all chromosomal transitions in cells, transient DNA cleavage by topoisomerase II (TOP2) is a potential endogenous source of breakage, which are characteristic in that TOP2 remains covalently bound to the DNA termini. In addition, numerous chemotherapeutic regimes rely on compounds that ‘poison’ TOP2 activity, stimulating the formation of breaks that target tumour cells. However, these compounds also affect healthy tissue and confer undesirable side effects, including the stimulation of genome rearrangements that can trigger secondary malignancies (mainly acute leukemia). Identifying the factors that participate in the repair of TOP2-induced breaks and fully understanding their mechanism of action is therefore important for the design of chemotherapeutic regimes that are more effective and safer. Here we demonstrate that TDP2, a recently identified protein that can liberate double-strand break termini from blocked TOP2, functions as part of established cellular break repair processes and is required to safeguard genome integrity upon treatment with TOP2 poisons, both in cells and in mice. These results can therefore have important implications in cancer treatment.