Immune response in pregnancy: An evolutionary challenge against external and internal stimuli

• Cariño-Cortés, Raquel ^[1]
  1. [1] Universidad Autónoma del Estado de Hidalgo

     Universidad Autónoma del Estado de Hidalgo

     México

     
• Localización: Mexican Journal of Medical Research ICSA, ISSN-e 2007-5235, Vol. 11, Nº. 21, 2023 (Ejemplar dedicado a: Mexican Journal of Medical Research ICSA)
• Idioma: inglés
• Títulos paralelos:
  • La respuesta inmunitaria en el embarazo: Un desafío evolutivo contra los estímulos externos e internos
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    Diversos estudios realizados en la década de 1990 descubrieron que los efectos adversos en el entorno fetal, como la mala nutrición materna, pueden provocar un mayor riesgo de desarrollar enfermedades crónicas en la edad adulta.  Estos hallazgos condujeron a la hipótesis de los orígenes fetales de la enfermedad, comúnmente conocida como la hipótesis de Barker, que propone que las exposiciones a agresiones durante ventanas críticas o sensibles del desarrollo pueden reprogramar permanentemente las respuestas fisiológicas, dando así lugar a enfermedades y trastornos metabólicos y hormonales más adelante en la vida.1,2     El embarazo sigue siendo uno de los periodos más vulnerables en términos de morbilidad y mortalidad, desde luego para el feto, pero también para la madre. De acuerdo con el INEGI, en 2020 se registraron 22,637 muertes fetales, lo que corresponde a una tasa nacional de 6.7 por cada 10,000 mujeres en edad fértil. El 82,9% de las muertes fetales ocurrieron antes del parto, el 15,6% durante el mismo y en el 1,5% de los casos no se especificó.3    Las principales complicaciones, que causan el 75% de las muertes maternas, son: hemorragias graves (sobre todo después del parto); infecciones (generalmente después del parto); hipertensión gestacional (preeclampsia y eclampsia); complicaciones del parto; abortos inseguros (realizados clandestinamente, en condiciones inadecuadas y por personal no capacitado).4    Las interacciones entre el producto de la concepción y la madre son bidireccionales: los tejidos fetoplacentarios necesitan nutrición y un entorno adecuado en condiciones homeostáticas, mientras que la madre, influida por los factores placentarios, adapta su metabolismo y su sistema inmunitario para garantizar la tolerancia, que incluye elementos embrionarios y fetales, placentarios y maternos.5  En la interfase materno-fetal, la placenta contiene células del sistema inmunitario y mediadores, como células NK uterinas (NKu, 70%), macrófagos (20%), células T (incluyendo CD4+, CD8+, células T γδ y células T reguladoras) (10%), células dendríticas y pocas células B. El número de estas células y las funciones que desempeñan varían en las distintas fases del embarazo. Se ha sugerido que puede haber varias modificaciones locales y sistémicas relacionadas con la protección del feto en desarrollo contra el ataque del sistema inmunitario materno, principalmente la expresión de antígenos leucocitarios humanos (HLA) únicos por parte de los trofoblastos, la influencia de las hormonas sexuales femeninas y el sesgo de las citocinas.6   En cuanto el embrión entra en contacto con el endometrio materno, las células del trofoblasto se fusionan con el lugar de unión, formando un sincitio denominado sincitiotrofoblasto.7 Este tejido y el citotrofoblasto no expresan moléculas de clase I o clase II del complejo principal de histocompatibilidad (CMH). En cambio, el citotrofoblasto extravelloso sí expresa moléculas CMH no clásicas (HLA-G o HLA-E), que inhiben la activación de las células NKu, favoreciendo la tolerancia inmunológica.8 Durante el primer trimestre, las células NKu representan hasta el 50-70% de los linfocitos de la decidua. A diferencia de las NK de sangre periférica, éstas son poco citolíticas y liberan citoquinas/quimioquinas que inducen la invasión del trofoblasto, la remodelación del tejido, el desarrollo embrionario y la placentación. Las células NK también pueden cambiar a una identidad citotóxica y llevar a cabo la defensa inmunitaria si son infectadas en el útero por patógenos. Al final de la gestación, la activación prematura de las células NK puede provocar una ruptura de la tolerancia de la interfaz materno-fetal y, posteriormente, puede dar lugar a un parto prematuro.9 El HLA-G interactúa con los receptores ILT2 y KIR2DL4 en los macrófagos y las células NK para aumentar la producción de citocinas proangiogénicas y potenciar la integridad del trofoblasto, la invasión de la decidua, promoviendo así la remodelación de la arteria espiral. Además, el HLA-G se une a ILT2, ILT4 y KIR2DL4 en las células NK, las células T y los macrófagos, inhibe la citotoxicidad de las células NK y las células T CD8+, y provoca un aumento del porcentaje de células Treg en la población, contribuyendo así a la tolerancia inmunitaria. La expresión anormal y los polimorfismos del HLA-G están relacionados con resultados adversos del embarazo, como la preeclampsia y el aborto espontáneo recurrente.10.

    El sesgo de las citocinas se asocia con el predominio de la inmunidad de tipo Th2, mientras que las respuestas de tipo Th1 se consideran potencialmente peligrosas para la continuación del embarazo.11 Las hormonas sexuales tienen profundos efectos en el sistema inmunitario y desempeñan un papel fundamental en la configuración de la inmunidad de las células Th a lo largo de las etapas del embarazo. Se considera que los andrógenos promueven respuestas antiinflamatorias, mientras que los estrógenos pueden desempeñar funciones tanto pro como antiinflamatorias en función de la expresión relativa de las isoformas del receptor de estrógeno.12 Sin embargo, las dosis significativamente altas de estrógenos, como las observadas en el embarazo, suelen suprimir las respuestas inmunitarias. Los niveles de estradiol durante el embarazo también influyen en la polarización de las células T CD4+ a través de una mayor expresión de genes asociados a Th2 (GATA3, IL-4) y Treg (Foxp3, PD-1, IL-10 y TGF-β), mientras que suprimen la expresión de genes asociados a Th1 (T-bet, IL-2, TNF-α, IFN-γ) y Th17 (ROR-γt, IL-6, IL-17, IL-23).12,13 Durante el embarazo, la progesterona induce respuestas antiinflamatorias y promueve la tolerancia a través de la inducción selectiva de la diferenciación de las células T CB en Tregs, mientras que suprime su diferenciación en células Th17 inflamatorias, potencialmente a través de la supresión de la expresión del receptor de IL-6, y una disminución sistémica de su concentración antes del inicio del parto en la mayoría de los modelos animales.14 En conclusión, tanto la estimulación alogénica como la hormonal son responsables de una regulación armoniosa del sistema inmunitario que conduce a un embarazo exitoso.

  • English

    Several studies from the 1990s found that adverse effects on the fetal environment, such as poor maternal nutrition, can lead to an increased risk of developing chronic diseases in adulthood.  These findings led to the fetal origins of disease hypothesis, commonly known as the Barker hypothesis, which proposes that exposures to insults during critical or sensitive windows of development can permanently reprogram physiological responses, thereby giving rise to metabolic and hormonal diseases and disorders later in life.1,2     Pregnancy remains one of the most vulnerable periods in terms of morbidity and mortality, certainly for the fetus, but also for the mother. According to the INEGI, in 2020 there were 22,637 fetal deaths, which corresponds to a national rate of 6.7 per 10,000 women of childbearing age. 82.9% of fetal deaths occurred before delivery, 15.6% during delivery, and in 1.5% of cases was not specified.3    The main complications, which cause 75% of maternal deaths, are: severe bleeding (mostly after childbirth); infections (usually after childbirth); gestational hypertension (preeclampsia and eclampsia); childbirth complications; unsafe abortions (performed clandestinely, in unsuitable conditions and by untrained personnel).4    Interactions between the product of conception and the mother are bidirectional: the fetoplacental tissues need nutrition and a suitable environment under homeostatic conditions, while the mother, influenced by placental factors, adapts her metabolism and immune system to ensure tolerance, which include embryonic and fetal, placental and maternal elements.5  At the maternal-fetal interface, the placenta contains cells of the immune system and mediators, such as uterine NK cells (uNK, 70%), macrophages (20%), T cells (including CD4+, CD8+, γδ T cells, and regulatory T cells) (10 %), dendritic cells, and few B cells. The numbers of these cells and the roles they play vary at different stages of pregnancy. It has been suggested that there may be several local and systemic modifications related to the protection of the developing fetus against attack by the maternal immune system, mainly the expression of unique human leukocyte antigens (HLA) by trophoblasts, the influence of female sex hormones and the bias of citokines.6   As soon as the embryo makes contact with the maternal endometrium, trophoblast cells fuse with the attachment site, forming a syncytium called a syncytiotrophoblast.7 This tissue and the cytotrophoblast do not express complex major histocompatibility (MHC) class I or class II molecules. In contrast, the extravillous cytotrophoblast does express non-classical MHC molecules (HLA-G or HLA-E), which inhibit the activation of uNK cells, favoring immunological tolerance.8    During the first trimester, uNK cells represent up to 50–70% of decidua lymphocytes. Differently from peripheral-blood NK, these are poorly cytolytic, and they release cytokines/chemokines that induce trophoblast invasion, tissue remodeling, embryonic development, and placentation. NK cells can also shift to a cytotoxic identity and carry out immune defense if infected in utero by pathogens. At late gestation, premature activation of NK cells can lead to a breakdown of tolerance of the maternal–fetal interface and, subsequently, can result in preterm birth.9 HLA-G interacts with receptors ILT2 and KIR2DL4 on macrophages and NK cells to enhance the production of proangiogenic cytokines and and enhance trophoblast integrity, invasion of decidua, thereby promoting spiral artery remodeling. In addition, HLA-G binds to ILT2, ILT4, and KIR2DL4 on NK cells, T cells and macrophages, inhibits the cytotoxicity of NK cells and CD8+ T cells, and causes an increase in the percentage of Treg cells in the population, and thereby contributes to immune tolerance.

    The abnormal expression and polymorphisms of HLA-G are related to adverse pregnancy outcomes such as preeclampsia (PE) and recurrent spontaneous abortion (RSA).10    Cytokine bias is associated with the predominance of Th2-type immunity, while Th1-type responses are considered potentially dangerous for the continuation of the pregnancy.11 Sex hormones have profound effects on the immune system and play a critical role in shaping Th cell immunity throughout stages of pregnancy. Androgens are considered to promote anti-inflammatory responses whereas estrogens can exhibit both pro- and anti-inflammatory roles depending on the relative expression of estrogen receptor isoforms.12 However, significantly high doses of estrogens such as those observed in pregnancy typically suppress immune responses. Pregnancy levels of estardiol also influence CD4+ T cell polarization through enhanced expression of Th2 associated (GATA3, IL-4) and Treg associated genes (Foxp3, PD-1, IL-10, and TGF-β) while suppressing the expression of Th1 associated (T-bet, IL-2, TNF-α, IFN-γ) and Th17 associated genes (ROR-γt, IL-6, IL-17, IL-23).12,13 During pregnancy progesterone induces anti-inflammatory responses and promotes tolerance through the selectively inducing the differentiation of naive CB T cells into Tregs, while suppressing their differentiation into inflammatory Th17 cells, potentially through suppression of the IL-6 receptor expression, and a systemic decline in its concentration prior to the onset of labor in most animal models.14 In conclusion, both allogeneic and hormonal stimulation are responsible for a harmonious regulation of the immune system leading to a successful pregnancy.