Resumen de La participación de los receptores de acetilcolina nicotínicos en trastornos del Sistema Nervisoso Central

Jesús García Calunga, Héctor López Valdés

• español

  Los receptores para acetilcolina de tipo nicotínico (R-nic) son canales catiónicos que se abren por la unión del neurotransmisor acetilcolina (AcCo). Estos receptores son proteínas de membrana compuestas por cinco subunidades y son la clave de la transmisión colinérgica nicotínica en la unión neuromuscular, así como en diferentes áreas del Sistema Nervioso Periférico (SNP) y Central (SNC), donde están ampliamente distribuidos. Los R-nic musculares y los del SNP están ubicados postsinápticamente, mediando respuestas excitadoras. En el SNC los R-nic se localizan preferentemente en las neuronas presinápticas, donde modulan la liberación de los neurotransmisores tales como la dopamina, la serotonina, el ácido g-aminobutírico, la noradrenalina, el AcCo y el glutamato. A la fecha han sido identificados 17 genes diferentes que codifican para subunidades de R-nic. En el músculo esquelético fetal los R-nic están formados por las subunidades a1, b1, g y d, mientras que la subunidad g se cambia por la e en el músculo adulto. En el sistema nervioso se han identificado las subunidades de los R-nic a2-a b10 y las b2-b4, y son a4 y b2 las subunidades predominantes en el cerebro. En el SNC, las diferentes combinaciones de las subunidades producen múltiples subtipos de R-nic, que muestran diferentes propiedades funcionales. Cada subtipo de R-nic podría presentar una distribución regional, celular y subcelular distinta, lo cual podría contribuir a explicar la participación de los R-nic en diferentes procesos fisiológicos y patológicos: la contracción muscular, la memoria, la atención, el aprendizaje, la enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de Parkinson, la esquizofrenia, la ansiedad y la depresión, entre otros.

  La enfermedad de Alzheimer es una condición neurodegenerativa que afecta con mayor frecuencia a personas mayores de sesenta y cinco años. Se caracteriza por un deterioro progresivo de las facultades cognoscitivas, incluyendo la pérdida de la memoria. Por otro lado, en la enfermedad de Parkinson hay una degeneración de las neuronas dopaminérgicas de la sustancia nigra y una disfunción motora (rigidez muscular, tremor y bradicinecia). Los enfermos de Parkinson a menudo presentan también, disfunciones cognoscitivas o demencia. En los enfermos con Alzheimer o con Parkinson se ha identificado una disminución tanto de la inervación colinérgica como de la cantidad de R-nic. El uso de la nicotina y de los agonistas de R-nic tiene efectos benéficos en los pacientes con estas enfermedades. También, el tratamiento con nicotina aumenta la capacidad de memoria y previene la pérdida de neuronas inducida por sustancias neurotóxicas. Se ha sugerido que la activación de los R-nic formados por a4b2, que son predominantes en el SNC, interviene en los procesos de aprendizaje y de memoria, y que su participación es muy importante en los efectos benéficos observados en los pacientes con Alzheimer y probablemente con Parkinson. También se sabe que en la esquizofrenia la disminución en la expresión del R-nic del subtipo a7 está estrechamente relacionada con la alteración de los mecanismos de filtraje de las señales auditivas. En sujetos normales, un estímulo auditivo inicial desencadena una respuesta excitadora que activa los mecanismos inhibitorios. Estos últimos disminuyen la respuesta excitadora ante un estímulo subsiguiente. En los esquizofrénicos los estímulos auditivos subsecuentes no disminuyen las respuestas excitadoras. Esta alteración se alivia temporalmente con la administración de nicotina o al fumar. Si bien los papeles de los R-nic tanto en la ansiedad como en la depresión han sido menos estudiados, se sabe que en modelos animales de ansiedad y depresión la nicotina y algunos agonistas de los R-nic como el ABT-418, presentan efectos semejantes a los de los ansiolíticos y los antidepresivos. También, la aplicación de parches con nicotina a pacientes no fumadores tiene efectos antidepresivos. Además, diversas sustancias antidepresivas interactúan con R-nic neuronales, aun cuando sus papeles funcionales se desconocen. Los posibles usos clínicos de las sustancias que interactúan con los R-nic han despertado gran interés, debido a su posibilidad de interferir en diversos procesos mentales.

  Además de las patologías analizadas en este trabajo, existe evidencia de la participación de los R-nic en el síndrome de Gilles de la Tourette, en la epilepsia nocturna del lóbulo frontal y en el trastorno de hiperactividad y deficiencia de atención.

  Finalmente, es necesario continuar con la identificación de los R-nic que participan en una determinada función fisiológica o patológica, lo cual podría ser útil para el diseño de fármacos selectivos que interactúen con un solo subtipo de receptor y para poder así, utilizar la modulación nicotínica selectiva con fines terapéuticos seguros.

• English

  Nicotinic acetylcholine receptors (nAChRs) are cationic channels opened after binding of the neurotransmitter acetylcholine (ACh). These receptors are membrane proteins composed of five subunits and are the key for the cholinergic nicotinic transmission in the neuromuscular junction as well as in different areas of the peripheral and central nervous system (PNS and CNS respectively), where they are widely distributed. Muscle and PNS nAChRs are located postsynaptically, mediating excitatory responses. In the CNS the nAChRs are preferentially located in presynaptic neurons, modulating the release of neurotransmitters such as dopamine, serotonin, γ-aminobutiric acid, noradrenaline, ACh and glutamate. Up to this day, 17 different genes encoding nAChR subunits have been identified. The subunits that form fetal skeletal muscle nAChRs are α1, β1, γ and δ. The γ subunit is changed by ε subunit in adult muscle nAChRs. In the nervous system the α2-α10 and β2-β4 nAChR subunits have been identified, being α4 and β2 the predominant subunits in the brain. In the CNS, different combinations of subunits produce multiple nAChR subtypes, showing different functional properties. Each nAChR subtype may present different regional, cellular and subcelluar distribution, which may help to explain the involvement of nAChRs in different physiological and pathological processes: muscle contraction, memory, attention, learning, the Alzheimer´s and Parkinson´s diseases, schizophrenia, anxiety and depression. Alzheimer´s disease is a neurodegenerative condition that mainly affects persons older than sixty-five years. It is characterized by a progressive cognitive impairment, including loss of memory. On the other hand, Parkinson´s disease produces degeneration of dopaminergic neurons in the substantia nigra and a motor dysfunction (muscular rigidity, tremor and bradykinesia). Patients with Parkinson´s disease frequently present also cognitive dysfunctions or dementia. In patients with Alzheimer´s and Parkinson´s diseases have been identified a decrease of both, cholinergic projections and quantity of nAChRs. The use of nicotine and nAChR agonists has beneficial effects in patients with these diseases. Furthermore, the treatment with nicotine increases the memory capacity and prevents the neurotoxin-induced loss of neurons. It has been suggested that the activation of nAChRs formed by α4β2, the predominant nAChR subtype in the CNS, participate in learning and memory, and that their participation is very important in the beneficial effects observed in patients with Alzheimer´s and probably in Parkinson´s diseases. It is also known that in schizophrenia the decrease in the α7 nAChR expression is closely related with alteration in the filtering of auditive signal mechanisms. In normal subjects, an initial auditive stimulus evokes an excitatory response that activates inhibitory mechanisms. These latter mechanisms decrease the excitatory response with a subsequent stimulus. In patients with schizophrenia subsequent auditive stimulus do not decrease the excitatory responses. This alteration is temporary alleviated by the administration of nicotine or while smoking. Although the roles of nAChRs in anxiety and depression have not been well studied, it is known that in animal models of anxiety and depression nicotine and some nAChRs agonists as ABT-418, present similar effects as those of anxiolitics and antidepressants. Moreover, application of nicotine patches to nonsmoking patients produces antidepressant effects. Furthermore, diverse antidepressant substances interact with neuronal nAChRs, remaining unknown their functional roles. The possible clinical uses of substances that interact with nAChRs have arisen high interest, due to the possibility of interfering in diverse mental processes. In addition to the pathologies analyzed here, there is evidence that nAChRs participate in the Gilles de la Tourette´s syndrome, in nocturnal frontal lobe epilepsy and in the attention deficit/ hyperactivity disorder. Finally, it is necessary to continue with the identification of nAChRs that participate in a determined physiological or pathological function, which might be useful for designing selective substances that interact with only one subtype of receptor, and thus use the selective nicotinic modulation with secure therapeutical purposes