Resumen de Generación de modelos matemáticos correlacionales entre afinidad y descriptores topológicos moleculares de antagonistas de glicina en receptores de glutamato

Guillermo Narváez, Leonardo Lareo, Carlos Javier Rincon

• español

  Introducción. Los modelos matemáticos que correlacionan la estructura química con la actividad biológica son útiles en el diseño de nuevos fármacos, y pueden emplearse para predecir el comportamiento biológico de moléculas nuevas químicamente relacionadas.Objetivos. Generar un modelo matemático que correlacione la afinidad y la topología molecular de antagonistas de glicina en el receptor de glutamato subclase NMDA y proponer nuevas moléculas con actividad antagonista.Materiales y métodos. Mediante los índices de conectividad molecular se codificó la estructura electrónica y el patrón de enlace atómico de 45 antagonistas de glicina. La correlación entre los índices de conectividad y la afinidad de los antagonistas se determinó mediante análisis de regresión.Resultados. El índice de conectividad que mejor describió el comportamiento de la afinidad fue 4Xvpc, indicando la importancia de los heteroátomos, de la adyacencia de los sustituyentes sobre el anillo aromático y del delta de valencia de los sustituyentes. Las ecuaciones generadas pueden utilizarse para la predicción de la afinidad de nuevos antagonistas, y el modelo sugirió los requerimientos estructurales para diseñar compuestos con elevada afinidad. Con base en ello se proponen 12 moléculas nuevas, de las cuales tres parecen ser bastante promisorias, habiéndose calculado teóricamente su afinidad mediante las ecuaciones desarrollas. Como control de la metodología matemática desarrollada se utilizó el análisis de interacción energética.Conclusión. Es posible analizar matemáticamente la estructura química de antagonistas de glicina mediante índices de conectividad, generando ecuaciones que modelan el comportamiento de unión al receptor y aportan información útil en el diseño de nuevos antagonistas.

• English

  Introduction. Mathematical models that correlate chemical structure with biological activity have been useful in the design of new drugs and can be used to predict biological behavior of new, chemically related molecules.Objectives. A mathematical model was generated to correlate the substrate affinities with variations in the molecular topology of glycine antagonists in NMDA sub-class glutamate receptor and, subsequently, to propose new molecules with antagonist activity.Materials and methods. By use of molecular connectivity indexes, the electronic structure and atomic bonding patterns of 45 glycine antagonists were coded. Correlation between connectivity indexes and antagonist affinity was determined by regression analysis.Results. The connectivity index that best described affinity behavior was 4Xvpc, which indicates the relative importance of heteroatoms, the vicinity of aromatic ring substitutes, and valency gradient. The equations generated predicted new antagonist affinities, and the model was able to suggest structural requirements for designating compounds with increased affinity. Twelve new molecules were proposed, from which three appeared promising-based of the affinities previously calculated by means of the new equations. Energetic interaction analysis was developed as a control for the mathematical methodology.Conclusion. Glycine antagonists' structure were analyzed mathematically by means of connectivity indexes. The equations modeled receptor behavior and contributed useful information for new antagonist design.