Diseño y evaluación computacional de LYTACS para la degradación selectiva de MMP-2

• Autores: Laura Márquez Cantudo, Cristina Valverde López Gallego, Claire Coderch Boué, Beatriz de Pascual-Teresa Fernández
• Localización: Anales de la Real Academia Nacional de Farmacia, ISSN-e 1697-4298, ISSN 0034-0618, Vol. 89, Nº. 3, 2023, págs. 265-285
• Idioma: español
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• Resumen

  • Los LYTACs (LYsosome TArgeting Chimeras) son una novedosa estrategia farmacológica basada en la degradación dirigida de proteínas extracelulares y transmembrana. Su mecanismo de acción se basa en la utilización de un receptor de membrana para internalizar a una proteína diana y promover su degradación lisosomal. Hasta la fecha, su desarrollo se ha basado en el uso de anticuerpos para la unión a la proteína diana, lo cual presenta ciertas desventajas desde el punto de vista farmacocinético y sintético. El objetivo de este trabajo es diseñar un LYTAC capaz de inducir la degradación selectiva de MMP-2 (LYTAC-MMP2), una metaloproteasa de la matriz que se encuentra sobreexpresada en diversos tipos de cáncer. LYTAC-MMP2 está formado por un ligando del receptor de manosa-6-fosfato independiente de cationes (CI- MPR) y un inhibidor selectivo de MMP2 previamente descrito. Se han empleado métodos computacionales de modelado por homología, docking y dinámica molecular para estudiar el receptor CI-MPR y su mecanismo de internalización, así como para la comparación del comportamiento dinámico libre en agua de un ligando de CI-MPR descrito en la bibliografía y el LYTAC-MMP2.