Sitagliptina, un inhibidor de la enzima DPP-IV, aumenta el colesterol plasmático total, altera el perfil de colesterol lipoproteico y disminuye el transporte reverso de colesterol en ratones

• Andrea Leiva ^[1] ; Pablo Varas ^[1] ; Ludwig Amigo ^[1] ; Susana Contreras-Duarte ^[1] ; Alberto Maíz ^[1] ; Attilio Rigotti ^[1]
  1. [1] Pontificia Universidad Católica de Chile

     Pontificia Universidad Católica de Chile

     Santiago, Chile

     
• Localización: Revista chilena de cardiología, ISSN-e 0718-8560, Vol. 29, Nº. 3, 2010, págs. 342-350
• Idioma: español
• Títulos paralelos:
  • Sitagliptine, an DPP-IV enzyme inhibitor, raises total cholesterol and decreases reversal cholesterol transport in mice
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    Antecedentes: Las hormonas insulina y glucagón regulan la expresión de proteínas claves en el metabolismo lipfdico. En pacientes diabéticos, la enfermedad cardiovascular ateroesclerótica es la principal causa de muerte, siendo la dislipidemia un importante factor de riesgo patogénico. La sitagliptina, un inhibidor de la enzima dipeptidilpeptidasa tipo IV (DPP-IV) que controla el metabolismo de las incretinas, es una nueva droga hipogli-cemiante utilizada para el tratamiento de la diabetes tipo 2, aunque sus implicancias en el metabolismo lipfdico no han sido establecidas claramente. Objetivo: Estudiar el efecto de la sitagliptina sobre algunos parámetros relacionados con el metabolismo del colesterol en el ratón. Material y Métodos: Se utilizaron ratones C57BL6/J silvestres, siendo un grupo alimentado con dieta estándar y el otro con dieta estándar suplementada con sitagliptina (0,6% P/Pde dieta) por 8 semanas. La actividad plasmática de DPP-IV y el colesterol plasmático total y lipoproteico fueron medidos por métodos enzima-ticos. La expresión hepática de SR-BI y LDLR se cuanti-ficó por western blot. El transporte reverso de colesterol (TRC) fue evaluado inyectando intraperitonealmente ma-crófagos cargados con colesterol-14C y midiendo posteriormente los niveles de 14C en plasma y deposiciones en los ratones controles o tratados con sitagliptina. Resultados: La sitagliptina inhibió en un 38% la actividad de DPP-IV medida en plasma de los ratones. El colesterol plasmático aumentó significativamente (+60%) con una elevación preferente del colesterol HDL en los ratones tratados con sitagliptina versus los animales controles. Con respecto al TRC, la sitagliptina indujo una mayor recuperación (+20%) en el plasma y una menor excresión (-30%) en las deposiciones del 14C-colesterol inyectado versus el grupo control. Finalmente, la sitagliptina disminuyó la expresión hepática de los receptores lipoproteicos LDLR y SR-BI. Conclusión: Estos resultados indican que la sitagliptina aumenta el colesterol plasmático total, predominantemente transportado en HDL, y disminuye el transporte reverso de colesterol y su excreción fecal, probablemente como consecuencia de la disminución en la expresión hepática de SR-BI. Dado el patrón proaterogénico observado, se requieren estudios adicionales para establecer el efecto de la sitagliptina sobre el desarrollo de ateroesclerosis en el ratón.

  • English

    Background: Insulin and glucagon regúlate the expression of key lipoprotein metabolism enzymes. Dyslipidemia is a significant risk factor for cardiovascular disease, the main cause of death in diabetic patients. Sitagliptine, an inhibitor of type IV dipep-tidil-peptidase (DPP-IV), controlling the metabolism of incretins, is a new hypoglycemic agent used for treatment of type II diabetes. Its effects on lipid metabolism are not clearly defined. Aim: to study the effects of sitagliptine upon parameters of cholesterol metabolism in mice. Methods: C5BL6/J mice were assigned to receive ei-ther a standard diet or one with sitagliptine supplemen-tation (0.6% P/P) for 8 weeks. DPP-IV plasma, total and lipoprotein cholesterol were measured using enzyme methods. Reverse cholesterol transport was evaluated through the peritoneal injection of cholesterol loaded macrophages followed by measurement of plasma and fecall4C labeled cholesterol. Results: compared to controls, sitagliptine treated mice exhibited a 38% decrease in plasma DPP-IV Total plasma cholesterol increased by 60% with a marked increase in HDL cholesterol. Also, an increased HDL cholesterol recovered from plasma along with a 30% decrease in fecal cholesterol was observed Finally, sitagliptine admi-nistration was associated to a decreased LDL and SR-BI hepatic receptors. Conclusión: Sitagliptine administration is associated to increased levéis of plasma cholesterol, mainly the HDL fraction, and decreased reverse cholesterol transport and fecal excretion. This effects seem to be mediated by a decreased expression of SR-BI in the liver. The expected increase in atherosclerosis associated to the atherogenic changes induced by sitagliptine should be the subject for further studies in mice.