Herramientas para un ajuste de dosis de tacrolimus más personalizado en el seguimiento de los pacientes con transplante renal: Fenotipo metabolizador según polimorfismos genéticos del CYP3A vs. el cociente concentración-dosis

• Anna Vidal-Alabró ^[1] ; Helena Colom ^[2] ; Pere Fontova ^[1] ; Gema Cerezo ^[1] ; Edoardo Melilli ^[1] ; Núria Montero ^[1] ; Ana Coloma ^[1] ; Anna Manonellas ^[1] ; Alexandre Favà ^[1] ; Josep Cruzado ^[1] ; Joan Torras ^[1] ; Josep Grinyó ^[2] ; Núria Lloberas ^[1]
  1. [1] Hospital Universitari de Bellvitge

     Hospital Universitari de Bellvitge

     l'Hospitalet de Llobregat, España

     
  2. [2] Universitat de Barcelona

     Universitat de Barcelona

     Barcelona, España

     
• Localización: Nefrología: publicación oficial de la Sociedad Española de Nefrología, ISSN 0211-6995, Vol. 44, Nº. 2, 2024, págs. 204-216
• Idioma: español
• Títulos paralelos:
  • Tools for a personalized tacrolimus dose adjustment in the follow-up of renal transplant recipients: Metabolizing phenotype according to CYP3A genetic polymorphisms versus concentration–dose ratio
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    Antecedentes y justificación: La estrategia de la aproximación concentración-dosis (C/D) y los distintos perfiles del tacrolimus (Tac), según los polimorfismos del citocromo P450 (CYPs) se centran en el metabolismo de Tac y se plantean como herramientas para el seguimiento de los pacientes trasplantados. El objetivo de este estudio es comparar la exposición al Tac analizado según ambas estrategias.

    Materiales y métodos: Se han incluido 425 pacientes trasplantados renales. El cálculo del cociente concentración Tac/dosis (C/D) permitió dividir la población en terciles y clasificar los pacientes según su tasa de metabolismo del Tac en tres grupos (rápida, intermedia y lenta). Con base en los polimorfismos del CYP3A4 y A5, los pacientes se agruparon en meta- bolizadores rápidos (portadores del CYP3A5*1 y CYP34A *1/*1), intermedios (CYP3A5*3/3 y CYP3A4*1/*1) y lentos (CYP3A5 *3/*3 y portadores del CYP3A4*22).

    Resultados: Al comparar los pacientes de cada grupo metabolizador según los dos criterios, coincidieron 47% (65/139) de los metabolizadores rápidos, 85% (125/146) de los intermedios y solo 12% (17/140) de los lentos. Se observaron concentraciones de Tac estadísticamente menores en los metabolizadores rápidos y concentraciones mayores en los lentos, com- parándolos con el grupo intermedio según el cociente C/D o según polimorfismos. Los metabolizadores rápidos requirieron alrededor de 60% más de dosis de Tac que los inter- medios a lo largo del seguimiento, mientras que los lentos aproximadamente 20% menos de dosis que los intermedios. Los metabolizadores rápidos clasificados por ambos criterios presentan un porcentaje mayor de veces con valores de concentración de Tac en sangre infraterapéuticos.

    Conclusión: La determinación del fenotipo metabolizador según los polimorfismos del CYP o bien cociente C/D permite distinguir los pacientes según su exposición al Tac. Probable- mente la combinación de ambos criterios de clasificación sería una buena herramienta en el manejo de la dosificación de Tac para los pacientes trasplantados.

  • English

    Background and justification: The strategy of the concentration–dose (C/D) approach and the different profiles of tacrolimus (Tac) according to the cytochrome P450 polymorphisms (CYPs) focus on the metabolism of Tac and are proposed as tools for the follow-up of trans- plant patients. The objective of this study is to analyse both strategies to confirm whether the stratification of patients according to the pharmacokinetic behaviour of C/D corresponds to the classification according to their CYP3A4/5 cluster metabolizer profile.

    Materials and methods: Four hundred and twenty-five kidney transplant patients who recei- ved Tac as immunosuppressive treatment have been included. The concentration/dose ratio (C/D) was used to divided patients in terciles and classify them according to their Tac meta- bolism rate (fast, intermediate, and slow). Based on CYP3A4 and A5 polymorphisms, patients were classified into three metabolizer groups: fast (CYP3A5*1 and CYP34A*1/*1 carriers), intermediate (CYP3A5*3/3 and CYP3A4*1/*1) and slow (CYP3A5*3/*3 and CYP3A4*22 carriers).

    Results: When comparing patients included in each metabolizer group according to C/D ratio, 47% (65/139) of the fast metabolizers, 85% (125/146) of the intermediate and only 12% (17/140) of the slow also fitted in the homonym genotype group. Statistically lower Tac concentra- tions were observed in the fast metabolizers group and higher Tac concentrations in the slow metabolizers when compared with the intermediate group both in C/D ratio and poly- morphisms criteria. High metabolizers required approximately 60% more Tac doses than intermediates throughout follow-up, while poor metabolizers required approximately 20% fewer doses than intermediates. Fast metabolizers classified by both criteria presented a higher percentage of times with sub-therapeutic blood Tac concentration values.

    Conclusion: Determination of the metabolizer phenotype according to CYP polymorphisms or the C/D ratio allows patients to be distinguished according to their exposure to Tac. Probably the combination of both classification criteria would be a good tool for managing Tac dosage for transplant patients.