Structural dynamics between the open and closed conformations of the K ATP channel in pancreatic cells

• Wendy Guadalupe Ballon Paucara ^[1] ; Ricardo Enrique Grados-Torrez ^[1]
  1. [1] Universidad Mayor de San Andrés

     Universidad Mayor de San Andrés

     Bolivia

     
• Localización: Con-ciencia: Revista de Ciencias Farmacéuticas y Bioquímicas, ISSN-e 2710-3609, ISSN 2310-0265, Vol. 8, Nº. 2, 2020, págs. 21-36
• Idioma: inglés
• Títulos paralelos:
  • Dinámica estructural entre la conformación abierta y cerrada del canal K ATP en células pancreáticas
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    Resumen Introducción: El canal de Potasio sensible a ATP (canal K ATP) regula la producción de Insulina por células β pancreáticas. La Glibenclamida (GBM) (fármaco antidiabético) y el ATP actúan como inhibidores de este canal, mientras que el ADP lo activa. El canal K ATP es un octámero constituido por 4 subunidades centrales Kir6.2 que forman el poro y 4 subunidades externas de regulación SUR1. Objetivo: Determinar la dinámica estructural entre las conformaciones abierta y cerrada del canal K ATP en células pancreáticas. Método: Análisis estructural comparativo de diferentes estructuras cristalográficas del canal K ATP de células pancreáticas humanas empleando el software Chimera v1.11.2. Resultados: La subunidad Kir6.2 presenta un dominio de unión a PIP2 (activador), una Hélice Interfacial (IFH) y un dominio N-terminal (KNtp). Por otro lado, la subunidad SUR1 que contiene el sitio de unión a la GBM, tiene 2 Dominios de Unión a Nucleótidos (NBD1/2), un bucle M5-Lh1 y un Motivo de Lazo formado por la interface entre el Dominio Trans-membrana 0 y el Bucle 0 (TMD0-L0). Los resultados del análisis dinámico estructural mediante herramientas bioinformáticas, indican que estas regiones participan activamente en los cambios conformacionales que dan lugar al cierre (inhibición) o apertura (activación) de este canal. Conclusión: El estudio de la dinámica de activación e inhibición de los canales K ATP es imprescindible para la evaluación, descubrimiento y/o diseño de nuevos compuestos naturales, que como la GBM, puedan promover la secreción de Insulina para coadyuvar o mejorar el tratamiento de pacientes diabéticos

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    Abstract Introduction: The ATP-sensitive Potassium channel (K ATP channel) regulates insulin production by pancreatic β cells. Glibenclamide (GBM) (antidiabetic drug) and ATP act as inhibitors of this channel, while ADP activates it. The K ATP channel is an octamer consisting of 4 central Kir6.2 subunits that form the pore and 4 external regulation subunits SUR1. Objective: To determine the structural dynamics between the open and closed conformations of the K ATP channel in pancreatic cells. Method: Comparative structural analysis of different crystallographic structures of the K ATP channel of human pancreatic cells using Chimera v1.11.2. Results: The Kir6.2 subunit has a PIP2 binding domain (activator), an Interfacial Helix (IFH) and an N-terminal domain (KNtp). On the other hand, the SUR1 subunit that contains the GBM binding site, has 2 Nucleotide Binding Domains (NBD1/2), an M5-Lh1 loop and a Lasso Motif formed by the interface between the Trans-membrane Domain 0 and Loop 0 (TMD0-L0). The results of the dynamic structural analysis using bioinformatics tools indicate that these regions participate actively in the conformational changes that lead to the closure (inhibition) or opening (activation) of this channel. Conclusion: The study of the dynamics of activation and inhibition of the K ATP channels is essential for the evaluation, discovery and/or design of new natural compounds, which like GBM, can promote insulin secretion to aid or improve the treatment of diabetic patients.