Memory recovery through gene therapy with a single chain antibody fragment selective for Aβ oligomers in a model of Alzheimer’s disease in rats

• Colettis, Natalia-Claudia ^[2] ; Oberholzer, Maria-Victoria ^[3] ; Cercato, Magali ^[2] ; Habif, Martin ^[2] ; Selles, Maria-Clara ; Salas, Daniela ^[4] ; Sebollela, Adriano ; Klein, William-L. ; Epstein, Alberto-L. ; Salvetti, Anna ; Ferreira, Sergio-T. ^[1] ; Jerusalinsky, Diana ^[3]
  1. [1] Universidade Federal do Rio de Janeiro

     Universidade Federal do Rio de Janeiro

     Brasil

     
  2. [2] Laboratory of Neuroplasticity and Neurotoxins (LaN&N), Facultad de Medicina, Instituto de Biología Celular y Neurociencia (IBCN) “Prof. Eduardo De Robertis” (Universidad de Buenos Aires – CONICET), Buenos Aires, Argentina.
  3. [3] Instituto de Biología Celular y Neurociencia (IBCN) “Prof. Eduardo De Robertis” (Universidad de Buenos Aires – CONICET)
  4. [4] Laboratory of Neuroplasticity and Neurotoxins (LaN&N), Facultad de Medicina, Instituto de Biología Celular y Neurociencia (IBCN) “Prof. Eduardo De Robertis” (Universidad de Buenos Aires – CONICET)

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• Localización: Journal of Applied Cognitive Neuroscience (JACN), ISSN-e 2745-0031, Vol. 4, Nº. 1, 2023 (Ejemplar dedicado a: Journal of Applied Cognitive Neuroscience ; e00354813)
• Idioma: inglés
• Títulos paralelos:
  • Recuperación de la memoria mediante terapia génica con un fragmento de anticuerpo monocatenario selectivo para oligómeros de Aβ en un modelo de Alzheimer en ratas
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  • Texto completo
• Resumen
  • español

    Conspicua evidencia apoya la hipótesis de que el danio sináptico y el deterioro de la memoria en etapas tempranas de la enfermedad de Alzheimer (AD) podrían deberse a falla sináptica causada por oligómeros beta-amiloides (AβO). Demostramos la eficacia preclínica del anticuerpo de cadena única y fragmento variable (scFv) NUsc1, que une selectivamente una subpoblación de AβO; NUsc1 evitó el deterioro de la memoria a corto plazo, inducido por AβO en ratones. Como la selectividad por AβO por parte de NUsc1 puede mejorar sustancialmente la detección del blanco y la eficacia terapéutica para AD, desarrollamos un vector derivado de virus adenoasociado (AAV), para expresión neuronal de NUsc1 en cerebro. AAV-NUsc1 rescató la memoria de corto plazo (STM) para objetos, e interacción con congéneres en ratones modelo de AD. Propósito: La rata McGill-R-Thy1-APP transgénica heterocigota (Tg+/–) modelo de AD, sufre patología amiloide progresiva acompañada de deterioro cognitivo, incluyendo memoria de largo plazo (LTM) de reconocimiento de objetos (NOR). Esta LTM se vio afectada en ratas macho (Tg+/–) de 4 meses, lo que sugiere que no pueden formar/evocar dicha memoria. Investigamos si el tratamiento con AAV-NUsc1 podría rescatar esa memoria. Métodos: Ratas macho Tg y de genotipo salvaje (Wt) de 10-12 semanas fueron infundidas i.c.v con AAV-NUsc1. Dos meses más tarde, se evaluaron: comportamiento exploratorio a corto plazo, habituación a un campo abierto (OF), discriminación y LTM para objetos. Resultados: Las ratas Tg tratadas con AAV-NUsc1 fueron exitosas 24 h después del entrenamiento, mostrando recuperación de la capacidad de discriminación y formación de LTM. Las ratas Wt tratadas o no con AAV-NUsc1, realizaron con éxito la tarea. La exploración y habituación al OF fueron similares para ratas Tg+/– y Wt, tratadas o no. Conclusiones: Nuestros resultados sugieren que AAV-NUsc1 representa un avance significativo en terapia génica, respaldando la viabilidad de la inmunoterapia mediada por vectores virales aportando el gen de NUsc1 como posible enfoque terapéutico para AD.

  • English

    Strong evidence supports the hypothesis that synapse damage and memory impairment in early Alzheimer disease (AD) might be due to synaptic failure caused by amyloid beta oligomers (AβOs). We demonstrated the preclinical efficacy of a single-chain variable-fragment (scFv) antibody NUsc1 that selectively targets a subpopulation of AβOs; NUsc1 prevented AβO-induced inhibition of long-term potentiation in hippocampal slices and short-term memory impairment in mice. Since specific targeting of AβOs by NUsc1 may be a substantial improvement in target engagement and efficacy for AD therapy, we developed an adeno-associated virus (AAV) vector to drive neuronal expression of NUsc1 within the brain. AAV-NUsc1 rescued short-term memory (STM) for objects and congeners interaction in mice AD models. Purpose: In heterozygous McGill-R-Thy1-APP transgenic (Tg+/–) rat model of AD, progressive amyloid pathology is accompanied by cognitive impairment involving long-term memory (LTM) decline. LTM in a novel-object-recognition (NOR) task was impaired in 4-month-old (Tg+/–) male rats, suggesting that they are unable to form/evoke such discriminative memories. Hence, we investigated if AAV-NUsc1 treatment could rescued this memory. Methods: 10-12 weeks-old either Tg or wild type male rats were i.c.v. infused with AAV-NUsc1. Two months later, short-term exploratory behavior, habituation to an open field (OF), object discrimination and LTM for objects were assessed. Results: AAV-NUsc1 treated Tg rats were able to successfully perform the task 24 h after training, denoting recovery of LT discrimination capacity and LTM formation. Wild type rats successfully performed the task either treated or not with AAV-NUsc1. Also, exploration and short-term habituation to an open field was preserved in Tg+/– rats either treated or not. Conclusions: Our present and previous results suggest that AAV-NUsc1 represents a significant advance in gene therapy, supporting the feasibility of immunotherapy using viral vector-mediated NUsc1 gene delivery as a potential therapeutic approach in AD.