“El nicho mieloproliferativo... el campo de batalla”

• Castro Ríos, M. ^[1]
  1. [1] Centro de Hematología Clínica de San IsidroSubcomisión de Mieloproliferativos Ph Negativos
• Localización: Revista Hematología, ISSN 0329-0379, ISSN-e 2250-8309, Vol. 23, Nº. Extra 1, 2019 (Ejemplar dedicado a: XXVI CONGRESO ARGENTINO DE HEMATOLOGÍA), págs. 193-199
• Idioma: español
• Títulos paralelos:
  • “The myeloproliferative niche... the battlefield”
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    Diversos trastornos hematológicos y no hematológicos están asociados con el aumento de la fibrosis de médula ósea (FMO), incluyendo a las mielodisplasias y neoplasias mieloproliferativas, siendo la mielofibrosis primaria (MFP) el ejemplo prototípico del desarrollo progresivo de la FMO e insuficiencia hematopoyética. La MFP es una neoplasia mieloproliferativa (NMP) BCR-ABL negativa, trastorno clonal de la hematopoyesis, originada en la célula madre hematopoyética (CMH), donde la mayoría de estos pacientes presentan mutaciones líderes (“driver”) que activan la señal JAK-STAT, un 60% con la mutación JAK-2V617F, 30% con la mutación CALR y 8% con la mutación MPL. Los avances en el estudio del nicho de MO han comprobado que se trata de una colección de célu-las regulatorias complejas y multifacéticas, con roles importantes en la formación de la MO y el mantenimiento de la función de la CMH que regula la producción de células sanguíneas. En este sincitio, las células estromales mesenquimáticas (CESTM) constituyen una población de células encontradas alrededor de las arteriolas y vasos sinusoidales en directo contacto con las células endoteliales (CE) y también localizadas en el nicho osteal adyacente al hueso. La localización perivascular de las CMH realza la importancia de las CESTM en el área perivascular como componentes cruciales del nicho de MO con una significativa función de soporte de la CMH. Dentro de la región perivascular, una gran proporción de CEST expresan niveles elevados de CXCL12 , quemoquina que juega un rol crucial en el mantenimiento de la función de la CMH y se han descripto tres poblaciones principales de CESTM, caracterizadas por alta expresión de CXCL12: 1) reticulares abundantes en CXCL12 (CAR CELLS), 2) células nestina+ (CESTNes+) y 3) CEST con receptor leptina positiva ( CEST LepR+). La evidencia sugiere que la desregulación de la interacción de las CMH y las células madres progenitoras (CMP) con las distintas poblaciones de CESTM, tanto en enfermedades malignas como procesos inflamatorios, interrumpe el proceso estrechamente regulado de la hematopoyesis en el nicho de MO, favoreciendo la transformación secretoria de un grupo de CESTM que disminuye la capacidad de soportar a la hematopoyesis. A pesar del avance en comprender la patogénesis de las enfermedades mieloides malignas, todavía el mecanismo de producción de la fibrosis está pobremente entendido. El descubrimiento reciente de CEST Gli1+ y LepR+, células del nicho hematopoyético como productoras de fibrosis, han abierto un amplio campo de investigación de los mecanismos celulares y moleculares de la transformación fibrótica. Existen evidencias de la regulación neuronal simpática del nicho de MO. CESTM Nes+ están inervadas por fibras nerviosas simpáticas y son reguladoras importantes de la CMH normal. En las NMP estas células están fuertemente reducidas por el daño neural y glial con subsiguiente apoptosis de las CEST Nes+ gatillado por la CMH mutanteTratamiento con mirabegrón, una droga β-3-simpaticomimética, restaura el número de. CESTM Nes+ y corrige la trombocitosis, la neutrofilia y la FMO del ratón “NMP-JAK2V617F driven”, con reducción del número de progenitores mutantes en MO y sangre periférica. Esta evidencia sugiere que la MFP no es sólo una enfermedad de la CMH y de sus progenitores, sino que comprende a todo el nicho. Una mejor comprensión del rol del MA, de las CESTM y de la red neural acelerará el diseño de terapéuticas sinergísticas eficaces en el tratamiento para lograr la remisión de las NMP en el futuro.

  • English

    A number of hematological and non-hematological disorders are associated with increased bone marrow (BM) fibrosis, including myelodisplastic (MDS) and malignant myeloproliferative (MPNs) diseases. Primary myelofibrosis (PMF) is the prototypical example of progressive development of BM fibrosis and progressive evolution to BM insufficiency. PMF refers to BCR-ABL1-negative MPN, is a clonal disorder of hematopoiesis arising in hematopoietic stem cell (HSC). The majority of patients with PMF carry “driver” mutations that activate JAK-STAT signaling, 60% harbor the JAK2V617 mutation, approximately 30% carry a calreticulin (CALR) mu-tation and 8% carry a myeloproliferative leukemia virus oncogene (MPL) mutation.The BM niche is a complex and multifaceted collection of regulatory cell types, with important roles in BM formation and the maintenance of HSC function and blood production regulation. Several stromal cell populations are implicated in the regulation of hematopoiesis, and recent studies have highlighted the role of specific stromal cell populations in regulating hematopoietic progenitor populations. BM mesenchymal stromal cells (MSCs) constitute a population of cells found around arterioles and sinusoid vessels, in direct contact with endothelial cells and also located in the endosteal niche adjacent to the bone.The perivascular location of HSCs highlights the importance of stromal cells in the perivascular area as crucial BM niche components with a significant HSC-supporting function. Within the peri-vascular region, a large proportion of stromal cells express high levels of CXCL12, quemokine which plays a crucial role in maintaining HSC function. So far, three MSC populations characterized by high CXCL12 expression have been identified: 1) CXCL12-abundant reticular (CAR) cells, 2) nestin+(Nes+ MSCs) and 3) leptin receptor (LepR+ MSCs). Evidence suggests that dysregulation of the interaction between HSCs and haematopoietic progenitor cells (HPCs) and distinct stromal cell populations, either in malignant haematopoietic diseases or in inflammatory processes, disrupts the tightly regulated process of haematopoiesis in the BM niche and favors a secretory phenotype of MSC with decreased haematopoiesis-supporting capacity.Recent studies using different models of hematopoietic malignancies associated with BM fibrosis were able to mechanistically elucidate how malignant hematopoietic cells and proinflamatory cytokines activate MSCs in the BM, support their fibrotic and secretory activity and influence their reduced hematopoiesis-supporting capacity. Despite our advanced understanding of the molecular pathogenesis of malignant myeloid diseases, the stepwise pathogenesis of BM fibrosis is poorly understood. The recent discovery of Gli1+ and leptin receptor (LepR)+ stromal cells, which are cells of the HSC niche, as fibrosis driving cells, opens new avenues for investigation of the molecular and cellular mechanisms of fibrotic transformation.There is evidence for the sympathetic neuronal regulation of the hematopoietic niche. Nestin-positive mesenchymal stem cells (Nes+ MSCs) within the BM niche are innervated by sympathetic nerve fibers and are important in regulating normal HSC, and these cells are strongly reduced in MPN and caused by early glial and sympathetic nerve damage and subsequent apoptosis of NES+ MSCs triggered by the mutant hematopoietic cells.Treatment with mirabegron a β-3-sympathomimetic drug restored Nestin+ MSCs numbers and also showed correction of thrombocytosis, neutrophilia and BM fibrosis in “JAK2V617 driven MPN” mice and efficiently reduced mutant hematopoietic progenitor numbers in BM and peripheral blood. This evidence suggests that PMF is not only a disease of the HSC and hematopoietic progenitor cells, but is rather a disease of the entire HSC niche. An enhanced understanding of the role of the microenvironment, the mesenchymal stromal cells and neural network will accelerate the design of synergistic therapeutic approaches moving to the cure of the myeloproliferative diseases