Perfil mutacional de pacientes con leucemia linfocítica crónica que expresan IGHV4-34 estereotipado

• Stanganelli, C. ^[1] ; Coe Torres, D. ^[2] ; Ortega, C. ^[3] ; Márquez, M.E. ^[4] ; Cabrera, J. ^[1] ; Galvano, C. ^[5] ; Krzywinski, A. ^[5] ; Lang, C. ^[6] ; Zanella, L. ^[6] ; Agriello, E. ^[6] ; Oppenzzo, P. ^[3] ; Hassan, R. ^[2] ; Slavutsky, I. ^[5]
  1. [1] ivisión Patología Molecular, Instituto de Investigaciones Hematológicas, Academia Nacional de Medicina (ANM)
  2. [2] Instituto Nacional del Cáncer, Río de Janeiro, Brasil
  3. [3] Instituto Pasteur de Montevideo, Uruguay
  4. [4] Instituto Venezolano de Investigaciones Científicas, Caracas, Venezuela
  5. [5] Laboratorio de Genética de Neoplasias Linfoides, Instituto de Medicina Experimental, CONICET-ANM
  6. [6] Laboratorio de Especialidades Bioquímicas, Bahía Blanca

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• Localización: Revista Hematología, ISSN 0329-0379, ISSN-e 2250-8309, Vol. 23, Nº. 3, 2019 (Ejemplar dedicado a: SEPTIEMBRE - DICIEMBRE 2019), págs. 10-15
• Idioma: español
• Títulos paralelos:
  • Mutational profile of patients with chronic lymphocytic leukemia expressing stereotyped IGHV4-34
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• Resumen
  • español

    IGHV4-34 es el gen más utilizado en pacientes con leucemia linfocítica crónica (LLC) mutada (M). Una proporción significativa de casos con IGHV4-34 mutado se asigna a diferentes subtipos estereotipados, definidos por presentar BCRs (B cell receptors) casi idénticos. En este trabajo analizamos el perfil mutacional de pacientes con LLC que ex-presan IGHV4-34 tendiente a refinar la caracterización molecular de nuestra cohorte. Los resultados se correlacionaron con datos citogenéticos y FISH. Un total de 946 pacientes de Argentina (393), Brasil (358), Uruguay (116) y Venezuela (79) (558 hom-bres; edad media: 65,6 años) fueron evaluados. El estudio fue aprobado por los Comités de Ética Institucionales. Todos los individuos proporcionaron su consentimiento informado. Se obtuvieron un total de 964 reordenamientos productivos (15 casos presentaron dos reordenamientos y 1 caso, tres). De ellos, 125 (13%) expresaron el gen IGHV4-34, 21 (16,8%) exhibieron IGHV no mutada (NM) (≥ 98% de identidad con la línea germinal; LG), mientras que 104 (86.4%) pertenecían al subgrupo M (<98% LG). Veintisiete casos con IGHV4-34 M presentaron BCRs esterotipados, de los cuales 21 correspondieron al subtipo #4, 5 al subtipo #16 y 1 al subtipo #201. Los fragmentos JH6, DH2 y DH5 fueron predominantes en la LLC estereotipada, mientras que JH4, DH2 y DH3 en los casos no estereotipados. La distribución de las mutaciones de reemplazo/silente (R/S) mostró mayor frecuencia R/S dentro de VH CDR2 y VH FR2 en el subtipo #4, en VH CDR2 en el subtipo #16, mientras que VH FR3 fue predominante en reordenamientos no estereotipados. Se observó ausencia de mutación del codón 36 (G36D) en el subtipo #16, de S64I en los subtipos #4 y #16, alta frecuencia de E55Q en el subtipo #16 y baja frecuencia de P45S en el grupo heterogéneo. El análisis citogenético mostró que todos los pacientes incluidos en subtipos de homología tenían cariotipos normales, en comparación con el 50% en los casos heterogéneos. Estos hallazgos sugieren una historia particular de exposición antigénica y/o respuesta inmune en estos pacientes, e indican la importancia de continuar estos estudios, tendiente a una mejor delineación molecular de los pacientes con LLC.

  • English

    IGHV4-34 is the most frequently used gene in patients with mutated (M) chronic lymphocytic leukemia (CLL). A significant proportion of cases with mutated IGHV4-34 is assigned to different stereotyped subsets, defined by distinctive quasi-identical BCRs (B-cell receptors). We analyzed the mutational profile of patients with CLL expressing IGHV4-34 in order to refine the molecular characterization of our cohort. Results were correlated with cytogenetic and FISH data. A total of 946 patients from Argentina (393), Brazil (358), Uruguay (116) and Venezuela (79) (558 men; mean age: 65.6 years) were evaluated. The study was approved by the Institutional Ethics Committees. All individuals provided their informed consent. A total of 964 productive rearrangements were obtained (15 cases carried two rearrangements and 1 case, three). Of them, 125 (13%) expressed the IGHV4-34 gene, 21 (16.8%) exhibited unmutated (UM) IGHV (≥98% germline identity; GI), while 104 (86.4%) belonged to the M subgroup (<98 GI). Twenty one IGHV4-34 M gene rearrangements belonged to subset #4, 5 to subset #16 and 1 to sub-set #201. Fragments JH6, DH2 and DH5 were predominant in stereotyped CLL while JH4, DH2 and DH3 in nonstereotyped cases. The distribution of remplacement/silent (R/S) mutations showed higher R/S ratios within VH CDR2 and VH FR2 in stereotyped subset #4, in VH CDR2 in subset #16 while VH FR3 was predominant in nonstereotyped rearrangements. Absence of codon 36 (G36D) mutation in subset #16, of S64I in subsets #4 and #16, high frequency of E55Q in subset#16 and low frequency of P45S in the heterogeneous group were found. Cytogenetic analysis showed that all patients included in homology subsets had normal karyotypes, compared to 50% in the heterogeneous cases. These findings suggest a particular history of antigen exposure and/or immune response in these patients, and indicate the importance of continuing these studies to get a better molecular delineation of patients with CLL.