Resumen de El canal TMEM 16A: perspectivas terapéuticas

C. Sanz García, Julio Cortijo Gimeno

• español

  Los canales de Cl- activados por Ca2+ (CaCCs) son un grupo heterogéneo de canales de Cl- que pueden ser activados por calcio intracelular o por despolarización. Estos canales se pueden encontrar en casi todas las especies desde invertebrados a mamíferos (Ji et al., 2019). Un subtipo de estos canales CaCCs fue el primero que se describió en Xenopus oocytes y su identificación no se realizó hasta el año 2008 cuando varios laboratorios reportaron que en la proteína transmembrana 16A (TMEM16A) subyace la base molecular de un subgrupo de canales CaCCs (Caputo et al., 2008). La familia TMEM16x está formada por 10 miembros que pueden funcionar bien como canales de Cl- activados por Ca2+ (CaCCs) (TMEM16A Y TMEM16B), como canal catiónico activado por Ca2+ (TEMEM16F) o como escramblasas de fosfolípidos (enzimas que mueven los lípidos de forma aleatoria entre las capas interna y externa de la membrana plasmática para equilibrar su composición) (TMEM16C-K). La TMEM16A fue la primera que se descubrió como canal de Cl- activado por Ca2+ y está ubicada en muchos territorios entre los que se encuentran las células epiteliales de las vías aéreas e intestinales, las células acinares de glándulas exocrinas salivares y páncreáticas, el músculo liso de las vías aéreas, las células endoteliales, las células intersticiales de Cajal y las neuronas de las raíces dorsales de los ganglios raquídeos. Observando esta amplia distribución celular, se puede decir que participa en muchos roles fisiológicos como la secreción de las células epiteliales, la contracción del músculo liso, la transmisión de señales nociceptivas y la motilidad gastrointestinal. Los canales de Cl- activados por Ca2+ (CaCCs) codificados por el gen de la proteína TMEM16A son una clase de canales aniónicos activados por el incremento de calcio intracelular provocado por la activación de una proteína Gq acoplada a receptores (GqPCRs). El canal TMEM16A une dos moléculas de calcio de forma que se modifica la actividad eléctrica celular controlando el músculo liso vascular, el tono de los pericitos pericapilares, y la regulación de la secreción de las células epiteliales. Se han realizado muchos estudios para determinar la estructura del canal TMEM16A y así poder identificar sitios de unión para ligandos endógenos, sintéticos o productos naturales y poder explicar el papel de este canal en los distintos territorios en los que se encuentra distribuído. Se están realizando diversos estudios para descubrir compuestos tanto inhibidores como activadores del canal. Los inhibidores del canal TMEM16A tienen potencial terapéutico en enfermedades como hipertensión (pulmonar y sistémica), ictus isquémico y vejiga hiperactiva, mientras que los activadores se podrían utilizar para el tratamiento farmacológico de enfermedades asociadas con la disfunción epitelial tales como fibrosis quística, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), síndrome de Sjögren y síndrome del ojo seco.

• English

  THE TMEM16A CHANNEL AS A PHARMACOLOGICAL TARGET Ca2+ activated Cl- channels (CaCCs) are a heterogeneous group of Cl- channels that can be activated by intracellular calcium or by depolarization. These channels can be found in almost all species from invertebrates to mammals (Ji et al., 2019). A subtype of these CaCCs channels was the first to be described in Xenopus oocytes and its identification was not made until 2008 when several laboratories reported that the molecular basis of a subgroup of CaCCs channels (Caputo et al., 2008). The TMEM16x family consists of 10 members that can function either as Ca2+ activated Cl- channels (CaCCs) (TMEM16A and TMEM16B), as a Ca2+ activated cation channel (TEMEM16F), or as phospholipid scramblases (enzymes that move lipids randomly between the inner and outer layers of the plasma membrane to balance their composition) (TMEM16C-K). TMEM16A was the first to be discovered as a Cl- channel activated by Ca2+ and is located in many territories, including the epithelial cells of the airways and intestines, the acinar cells of exocrine salivary and pancreatic glands, smooth muscle of the airways, the endothelial cells, the interstitial cells of Cajal, and the neurons of the dorsal roots of the spinal ganglia. Observing this wide cellular distribution, it can be said that it participates in many physiological roles such as epithelial cell secretion, smooth muscle contraction, transmission of nociceptive signals, and gastrointestinal motility. Ca2+-activated Cl- channels (CaCCs) encoded by the TMEM16A protein gene are a class of anion channels activated by the increase in intracellular calcium caused by the activation of Gq protein-coupled receptors (GqPCRs). The TMEM16A channel binds two calcium molecules in a way that modifies cellular electrical activity, controlling vascular smooth muscle, the tone of pericapillary pericytes, and the regulation of epithelial cell secretion. Many studies have been carried out to determine the structure of the TMEM16A channel in order to identify binding sites for endogenous ligands, synthetic or natural products and to explain the role of this channel in the different territories in which it is distributed. Various studies are under way to discover compounds that are both inhibitors and activators of the channel. TMEM16A channel inhibitors have therapeutic potential in diseases such as hypertension (pulmonary and systemic), ischemic stroke and overactive bladder, while activators could be used for the pharmacological treatment of diseases associated with epithelial dysfunction such as cystic fibrosis, obstructive pulmonary disease (COPD), Sjögren’s syndrome and dry eye syndrome.