Seguridad, eficacia y fundamentos moleculares de la supervisión farmacológica de la galactosidasa humana

• Nathaniel Garman ^[1]
  1. [1] University of Massachusetts Amherst

     University of Massachusetts Amherst

     Town of Amherst, Estados Unidos

     
• Localización: Archivos de medicina, ISSN-e 1698-9465, Vol. 18, Nº. 9, 2022
• Idioma: español
• Títulos paralelos:
  • Safety, effectiveness, and molecular underpinnings of pharmacological supervision of human-galactosidase
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• Resumen
  • español

    Los pacientes con enfermedad de Fabry muestran una reducción en la actividad del catalizador lisosomal -galactosidasa (-GAL o -Gal A). La terapia farmacológica con chaperonas es una opción para tratar la infección de Fabry. En este método, un átomo diminuto equilibra la proteína -GAL para promover una mayor actividad enzimática. Demostramos la estabilización de la glicoproteína -GAL humana por las chaperonas farmacológicas 1-desoxigalactonojirimicina (DGJ) y galactosa utilizando energía proteica, fluorescencia de triptófano, dicroísmo circular y medidas de proteólisis. La explicación subatómica de la mayor fuerza de DGJ sobre la galactosa tiene sentido por los diseños de gemas de los edificios de -GAL y chaperonas. Demostramos la mayor intensidad de los resultados de DGJ de una comunicación iónica con D170 usando mutagénesis coordinada en el sitio. Sugerimos que la protonación de D170 en condiciones ácidas da como resultado una restricción de DGJ más delicada. Los hallazgos proporcionan una justificación bioquímica para la terapia con chaperonas farmacéuticas que es aplicable a otras enfermedades de plegamiento incorrecto de proteínas.

  • English

    Patients with Fabry disease exhibit a reduction in the activity of the lysosomal catalyst -galactosidase (-GAL or -Gal A). Pharmacological chaperone therapy is one option for treating Fabry infection. In this method, a tiny atom balances out the -GAL protein to promote increased enzymatic activity. We demonstrate the stabilisation of the human -GAL glycoprotein by the pharmacological chaperones 1-Deoxygalactonojirimycin (DGJ) and galactose using protein energy, tryptophan fluorescence, roundabout dichroism, and proteolysis measurements. The subatomic explanation for the higher strength of DGJ over galactose is made sense of by gem designs of the buildings of -GAL and chaperones. We demonstrate the higher intensity of DGJ results from an ionic communication with D170 using site-coordinated mutagenesis. We suggest that protonation of D170 under acidic conditions results in more delicate DGJ restricting. The findings provide a biochemical justification for pharmaceutical chaperone therapy that is applicable to other protein misfolding diseases.