La aciduria 3-hidroxi-3-metilglutárica es una metabolopatía autosómica recesiva que suele manifestarse durante el primer año de vida. Las causas de la aciduria son mutaciones letales en el gen que codifica para la 3-hidroxi-3-metilglutaril coenzima A liasa (HL). La HL es una enzima de la matriz mitocondrial que cataliza la última etapa de la cetogénesis y del catabolismo de la leucina. Su gen ha sido localizado en el cromosoma 1 en el locus 1pter-p33 y la organización genómica comprende 9 exones cuyos tamaños oscilan entre 64 y 678 bp. La secuencia del cDNA fue publicada en 1993 acompañada del primer estudio sobre las bases moleculares de la aciduria 3-hidroxi-3-metil glutárica en dos hermanos canadienses de origen francés-acadiano. En la actualidad, se han descrito 24 mutaciones diferentes en 36 pacientes distintos, la mayoría han consistido en sustituciones de una base produciendo cambios de un aminoácido y defectos en la maduración del mRNA. En la población estudiada aparecen dos mutaciones predominantes: La g.122G®A (8 pacientes y 15 alelos) muy frecuente en Arabia Saudita, y la g.109G®T (6 pacientes y 12 alelos), prevalente en España. Al menos siete mutaciones se concentran en la segunda mitad del exon 2 afectando a los aminoácidos E37, R41, y D42 y conformando una posible zona de mutación. Las correlaciones genotipo-fenotipo son difíciles de establecer por el diferente tratamiento de los pacientes y porque el comienzo del episodio agudo depende frecuentemente de causas externas tales como el ayuno o una enfermedad infecciosa
3-Hydroxy-3-methylglutaric aciduria is a human autosomal recessive metabolic disorder that usually appears within the first year of life. The causes of this aciduria are lethal mutations in the gene encoding for 3-hydroxy-3-methylglutaryl coenzyme A lyase (HL). HL is a mitochondrial matrix enzyme that catalyzes the last step of ketogenesis and leucine catabolism. This gene has been mapped to chromosome 1 at locus 1pter-p33 and its genomic organisation comprises 9 exons whose sizes vary between 64-678 bp. The human cDNA sequence was reported in 1993 with the first genetic study of two Acadian-French Canadian siblings. To date, 24 mutations in 36 patients have been described; most of them are single-base substitutions causing amino acid replacements and a variety of splicing defects. In the population studied two mutations appear predominant: g.122G®A (8 patients and 15 alleles) frequent in Saudi Arabia, and g.109G®T (6 patients and 12 alleles), prevalent in Spain. At least seven mutations are clustered in the second half of exon 2 affecting aminoacids E37, R41 and D42 and conforming a possible hot spot. The genotype-phenotype correlation is difficult to establish since the probands received different treatments, and the onset of an acute episode frequently depends on external factors such as fasting or acute illness.
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