Screening anti-inflammatory, anticoagulant, and respiratory agents for SARS-CoV-2 3cl pro inhibition from chemical fingerprints through a deep learning approach

• Elena Caires Silveira ^[1]
  1. [1] Universidade Federal da Bahia

     Universidade Federal da Bahia

     Brasil

     
• Localización: Revista de investigación clínica, ISSN 0034-8376, ISSN-e 2564-8896, Vol. 74, Nº. 1, 2022, págs. 31-39
• Idioma: inglés
• Títulos paralelos:
  • Detección de agentes antiinflamatorios, anticoagulantes y respiratorios para la inhibición del SARS-CoV-2 3cl pro a partir de huellas dactilares químicas a través de un enfoque de aprendizaje profundo
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• Resumen
  • español

    Antecedentes: el síndrome respiratorio agudo severo coronavirus 2 (SARS-CoV-2), agente etiológico de la enfermedad por coronavirus 2019 (COVID-19), desencadena un proceso fisiopatológico vinculado no solo a los mecanismos virales de infectividad, sino también al patrón de respuesta del huésped . La reutilización de fármacos es una estrategia prometedora para la identificación rápida de tratamientos para la infección por SARS-CoV-2, y se pueden explotar varios objetivos virales moleculares atractivos. Entre ellos, la proteasa 3CL es un objetivo potencial de gran interés.

    Objetivo: El objetivo del estudio fue evaluar posibles compuestos inhibidores de 3CL pro en función de las huellas dactilares químicas entre los agentes antiinflamatorios, anticoagulantes y del sistema respiratorio.

    Métodos: El cribado se desarrolló en base a un marco de predicción de propiedades de fármacos, en el que la propiedad evaluada fue la capacidad de inhibir la actividad de la proproteína 3CL , y las predicciones se realizaron utilizando una red neuronal densa entrenada y validada con datos de bioensayos.

    Resultados: En el conjunto de validación y prueba, el modelo obtuvo valores de área bajo la curva de 98,2 y 76,3, respectivamente, demostrando una alta especificidad para ambos conjuntos (98,5 % y 94,7 %). Con respecto a los 1278 compuestos examinados, el modelo indicó cuatro agentes antiinflamatorios, dos anticoagulantes y un agente respiratorio como posibles inhibidores de 3CL pro .

    Conclusiones: Esos hallazgos apuntan a un posible efecto sinérgico deseable en el manejo de pacientes con COVID-19 y brindan posibles direcciones para la investigación in vitro e in vivo, que son indispensables para la validación de sus resultados.

  • English

    Background: Severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 (SARS-CoV-2), the etiologic agent of coronavirus disease 2019 (COVID-19), triggers a pathophysiological process linked not only to viral mechanisms of infectivity, but also to the pattern of host response. Drug repurposing is a promising strategy for rapid identification of treatments for SARS-CoV-2 infection, and several attractive molecular viral targets can be exploited. Among those, 3CL protease is a potential target of great interest.

    Objective: The objective of the study was to screen potential 3CLpro inhibitors compounds based on chemical fingerprints among anti-inflammatory, anticoagulant, and respiratory system agents.

    Methods: The screening was developed based on a drug property prediction framework, in which the evaluated property was the ability to inhibit the activity of the 3CLpro protein, and the predictions were performed using a dense neural network trained and validated on bioassay data.

    Results: On the validation and test set, the model obtained area under the curve values of 98.2 and 76.3, respectively, demonstrating high specificity for both sets (98.5% and 94.7%). Regarding the 1278 compounds screened, the model indicated four anti-inflammatory agents, two anticoagulants, and one respiratory agent as potential 3CLpro inhibitors.

    Conclusions: Those findings point to a possible desirable synergistic effect in the management of patients with COVID-19 and provide potential directions for in vitro and in vivo research, which are indispensable for the validation of their results.