Evaluación del receptor de serotonina 5-HT2A en esquizofrenia: un ejemplo de investigación traslacional basada en farmacología

• J. Javier Meana ^[1] ; Rebeca Díez Alarcia ^[1] ; Itziar Muneta Arrate ^[1]
  1. [1] Universidad del País Vasco/Euskal Herriko Unibertsitatea

     Universidad del País Vasco/Euskal Herriko Unibertsitatea

     Leioa, España

     
• Localización: Actualidad en farmacología y terapéutica, ISSN 1698-4277, Vol. 19, Nº. 3, 2021, págs. 154-165
• Idioma: español
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    El estado funcional del receptor de serotonina 5-HT2A en el cerebro de pacientes con esquizofrenia resulta de interés para comprender la sintomatología propia de este proceso. Los diferentes estudios realizados in vivo mediante tomografía de emisión de positrones e in vitro mediante estudios postmortem han mostrado hallazgos contradictorios. La aparente controversia puede explicarse mediante el uso del modelo ternario del complejo fármaco-receptor-proteína G. El receptor 5-HT2A presentaría en esquizofrenia un desequilibrio hacia la conformación funcionalmente activa, lo que explicaría las diferencias observadas entre radiotrazadores agonistas y agonistas inversos. La hiperactividad del receptor 5-HT2A muestra una selectividad funcional hacia una vía de señalización que promueve la activación de proteínas Gi/o. La actividad inducida por fármacos agonistas sobre esta vía de señalización es considerada una huella del potencial proalucinógeno. Por el contrario, la funcionalidad del receptor 5-HT2A se muestra inalterada en la vía canónica, dependiente de proteínas Gq/11. La utilización de agonistas inversos ha permitido demostrar que la hiperactividad funcional del receptor en esquizofrenia se vincula a un exceso de actividad constitutiva exclusivamente en la vía proalucinógena. Se propone que la actividad antipsicótica más eficaz correspondería a fármacos agonistas inversos sesgados de la vía proalucinógena, procurando dejar indemne la vía canónica de señalización.

  • English

    Alterations of the functional status of brain serotonin 5-HT2A receptors play a key role in schizophrenia symptoms. In vivo positron emission tomography neuroimaging and in vitro postmortem studies have reported conflicting results on 5-HT2A receptors in schizophrenia. The apparent discrepancies could be explained in the context of the ternary complex model of ligand-receptor-G protein interaction. Schizophrenia shows an imbalance towards the active receptor conformation of 5-HT2A, which explains the different results obtained between agonist and inverse agonist radiotracer drugs. In schizophrenia, 5-HT2A receptor activation by agonists displays a selective funcional hyperactivity for the signaling pathway involving Gi/o-proteins. The activation of this pathway is considered a fingerprint of hallucinogenic properties. In contrast, the 5-HT2A receptor canonical signaling pathway, which involves Gq/11 activation, is not altered. Through the use inverse agonists, it was demonstrated an increased constitutive activity of 5-HT2A receptors in brain cortex of schizophrenia subjects, that exclusively affects the Gi/o-protein-mediated signaling pathway. According to these findings, the optimal antipsychotic activity would be represented by a biased inverse agonism on the pro-hallucinogenic pathway of 5-HT2A receptors, leaving the canonical signaling pathway unaltered.