Los niveles séricos de infliximab y adalimumab están asociados con remisión profunda en la enfermedad inflamatoria intestinal

• Autores: Oscar Pascual Marmaneu, M. Dolores Bellés Medall, Raúl Ferrando Piqueres, Pedro Almela Notari, M. Mendoza Aguilera, Tamara Álvarez Martín
• Localización: Farmacia hospitalaria: órgano oficial de expresión científica de la Sociedad Española de Farmacia Hospitalaria, ISSN-e 1130-6343, ISSN 1130-6343, Vol. 45, Nº. 5, 2021, págs. 225-233
• Idioma: español
• Títulos paralelos:
  • Serum levels of infliximab and adalimumab are associated with deep remission in inflammatory bowel disease
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• Resumen
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    Objetivo: La remisión profunda, definida como remisión clínico-analítica y curación de la mucosa, es el objetivo terapéutico en la enfermedad inflamatoria intestinal. En este estudio se define el punto de corte óptimo de concentración valle de infliximab y adalimumab asociado a remisión profunda en fase de mantenimiento. El objetivo secundario es evaluar las covariables relacionadas con las concentraciones de antifactor de necrosis tumoral y la remisión profunda.

    Método: Estudio retrospectivo que incluyó 120 y 122 pacientes diagnosticados de enfermedad inflamatoria intestinal tratados con infliximab y adalimumab. La proteína C reactiva < 5 mg/l y la calprotectina fecal < 100 µg/g se consideró para remisión analítica. En la enfermedad de Crohn, la remisión clínica se definió mediante puntuación Harvey Bradshaw < 5; la curación de la mucosa por puntuación endoscópica simple para enfermedad de Crohn < 3; en colitis ulcerosa, por índice total de Mayo < 3 e índice subendoscópico de Mayo < 2. Se realizó un análisis por curva de eficacia diagnóstica para determinar el cutoff asociado a remisión profunda. Las concentraciones de antifactor de necrosis tumoral se clasificaron en cuartiles. Se utilizó la prueba X2 y Kruskal-Wallis para comparar variables discretas o continuas. Se realizó una regresión logística multivariante para identificar las características de pacientes y serológicas asociadas a remisión profunda.

    Resultados: Las concentraciones de antifactor de necrosis tumoral fueron superiores en remisión profunda en comparación con los que no la alcanzaron en infliximab (4,4; rango intercuartílico: 3,3-6,5 versus 2,3; rango intercuartílico: 1,1-4,2 μg/ml; P < 0,005) y adalimumab (6,3; rango intercuartílico: 4,2-8,2 versus 3,9; rango intercuartílico: 2,4-5,5 μg/ml; P < 0,005).

    Se identificó un cutoff de 3,1 μg/ml en infliximab (área bajo la curva de eficacia diagnóstica 0,72), y 6,3 μg/ml en adalimumab (área bajo la curva de eficacia diagnóstica 0,75). Los factores asociados a concentraciones más elevadas de infliximab fueron: elevado índice de masa corporal, ausencia de cirugía previa de enfermedad inflamatoria intestinal, proteína C reactiva < 5 mg/l y calprotectina fecal < 100 μg/g. En adalimumab, concentraciones más altas se relacionaron con coadministración de inmunosupresores, bajo índice de masa corporal, ausencia de cirugía previa, proteína C reactiva < 5 mg/l y calprotectina fecal < 100 μg/g. Se identificó calprotectina fecal < 100 μg/g, proteína C reactiva < 5 mg/l, infliximab ≥ 3,1 μg/ml y adalimumab ≥ 6,3 μg/ml como factores asociados a remisión profunda.

    Conclusiones: Las concentraciones valle de infliximab y adalimumab, proteína C reactiva < 5 mg/l y calprotectina fecal < 100 μg/g se asocian a remisión profunda. Se identifican concentraciones cutoff de 3,1 y 6,3 μg/ml en infliximab y adalimumab, respectivamente, como predictoras de remisión profunda.

  • English

    Objective: Deep remission defined by clinical-biomarker remission and mucosal healing has emerged as a new therapeutic target in inflammatory bowel disease. The aim of this study was to define an optimal cut-off concentration for infliximab and adalimumab during maintenance therapy associated with deep remission. The secondary objective, was to evaluate the influence of variables on anti tumor necrosis factor-alpha concentrations and deep remission.

    Method: Retrospective study including 120 and 122 patients inflammatory bowel disease diagnosed who received maintenance therapy with infliximab and adalimumab. Biomarker remission was considered by C-reactive protein < 5 mg/L and fecal calprotectin < 100 µg/g.

    Crohn’s disease clinical remission was defined by a Harvey Bradshaw score < 5 and mucosal healing by a simple endoscopic score for Crohn's disease< 3. In ulcerative colitis, it was defined as a Mayo total score < 3 and Mayo endoscopic subscore < 2. Receiver operating characteristic test was performed to determine drug concentration thresholds associated with deep remission. Anti tumor necrosis factor-alpha concentrations were classified into quartiles. X2 and Kruskal-Wallis test were used to compare discrete and continuous variables between quartile groups. Multivariate ogistic regression was performed to identify patient characteristics and serological facto C-reactive protein rs associated with deep remission.

    Results: Anti tumor necrosis factor-alpha concentrations were higher in patients with deep remission, in infliximab (4.4, interquartile range: 3.3-6.5 vs 2.3, interquartile range: 1.1-4.2 μg/mL, P < 0.005) and adalimumab (6.3, interquartile range: 4.2-8.2 vs 3.9, interquartile range: 2.4-5.5 μg/mL, P < 0.005). A Receiver operating characteristic test identified a concentration threshold of 3.1 μg/mL in infliximab (area under the Receiver operating characteristic test curve, 0.72) and 6.3 μg/mL in adalimumab (area under receiver operating characteristic test curve, 0.75) associated with deep remission. Factors associated with the highest quartiles of serum infliximab concentration were: elevated body mass index, absence of previous inflammatory bowel disease-surgery, C-reactive protein < 5 mg/L, and fecal calprotectin < 100 μg/g. In adalimumab, higher quartiles were related to concomitant immunosuppressants, low body mass index, absence of previous inflammatory bowel disease-surgery, and C-reactive protein < 5 mg/L and fecal calprotectin < 100 μg/g. Multivariate regression identified fecal calprotectin < 100 μg/g, C-reactive protein < 5 mg/L, infliximab ≥ 3.1 μg/mL and adalimumab concentrations ≥ 6.3 μg/mL as factors significantly associated with deep remission.

    Conclusions: Trough infliximab and adalimumab concentrations, C-reactive protein < 5 mg/L and fecal calprotectin < 100 μg/g are associated with deep remission during maintenance therapy. Cutoff point of 3.1 and 6.3 g/mL for infliximab and adalimumab respectively, were identified as deep remission predictors.