Resumen de Priorización de variantes de exoma mediante un sistema automático que emplea términos HPO

José Miguel Lezana Rosales, Diego Tuñon Le Poultel, Juan Francisco Quesada Espinosa, Emma Soengas Gonda, Ana Rosa Arteche López, Carmen Palma Milla, Irene Gómez Manjón, María Isabel Álvarez Mora, Rubén Pérez de la Fuente, María Teresa Sánchez Calvín, María José Gómez Rodríguez, Marta Moreno Garcia

• español

  Introducción: la secuenciación del exoma completo (WES) representa en la actualidad el estudio de primera elección para diagnosticar molecularmente enfermedades genéticas probablemente monogénicas con elevada heterogeneidad genética, o que solapan fenotípicamente con otras enfermedades y por ello requieren analizar multitud de genes para llegar al diagnóstico. Mediante WES se identifican miles de variantes, cuyo número final depende del tamaño de captura empleado y pipeline bioinformático aplicado. Esto requiere implementar técnicas de filtrado y priorización: una posibilidad es emplear paneles virtuales de genes (WES subpanelado), pero en paneles amplios aparecen multitud de variantes, lo que requiere una evaluación pormenorizada por el analista. El uso de términos de ontología de fenotipo (HPO) permite filtrar las variantes a través de asociaciones HPO-gen y establecer un sistema de priorización. El objetivo de este trabajo es el desarrollo de un sistema de priorización automática de variantes empleando términos HPO.

  Material y métodos: reanálisis de 33 pacientes diagnosticados previamente por WES subpanelado empleando un sistema de priorización basado en términos HPO y en las características inherentes a las variantes detectadas.

  Resultados: tras el reanálisis se determinó que las variantes que explicaban el fenotipo clínico se encontraban en las primeras posiciones de la lista de variantes priorizadas (media: 1,43; SD: 0,87).

  Conclusión: el sistema de priorización desarrollado permite la detección de variantes asociadas a las patologías estudiadas de forma más eficiente que por WES subpanelado, al encontrarse las variantes relacionadas con fenotipo ordenadas según su potencial patogenicidad. Este sistema representaría, por tanto, el primer abordaje en el análisis de variantes genéticas de WES.

• English

  Introduction: whole exome sequencing (WES) currently represents the first-tier test for the diagnosis of genetic diseases that are probably monogenic with high genetic heterogeneity, or phenotypically overlapping with other diseases. Thus, they require the analysis of multiple genes to reach the diagnosis. Thousands of variants are identified by WES, the final number of which depends on the capture size, and bioinformatics pipeline used. This requires implementing filtering and prioritization techniques: one possibility is to use virtual gene panels (WES derived gene sub-panels), but in large panels many variants appear, which requires a detailed evaluation by the analyst. The use of human phenotype ontology (HPO) terms makes it possible to filter the variants through HPO-gene associations and establish a prioritization system. The objective of this work is the development of an automatic priority system of variants using HPO terms.

  Material and methods: re-analysis of 33 patients previously diagnosed by WES derived gene sub-panels using a prioritization system based on HPO terms and the inherent characteristics of the detected variants.

  Results: after re-analysis, it was determined that the variants that explained the clinical phenotype were in the first positions of the list of prioritized variants (mean: 1.43; SD: 0.87).

  Conclusion: the developed prioritization system allows the detection of variants associated with the pathologies studied in a more efficient way than by WES derived gene sub-panels, since the variants related to phenotype are ordered according to their potential pathogenicity. This system would therefore represent the first approach in the analysis of genetic variants of WES.