Resumen de Redirigiendo las estrategias terapéuticas en la Enfermedad de Alzheimer

Clara Muñoz Castro, C Romero Molina, Francisco Javier Vitorica Ferrández

• español

  La enfermedad de Alzheimer es un trastorno neurodegenerativo progresivo e irreversible que constituye la principal causa de demencia en personas mayores de 65 años. Se caracteriza por un cúmulo de placas seniles (conformadas principalmente por Aβ) y ovillos neurofibrilares (agregados de la proteína Tau), una pérdida neuronal y sináptica y una respuesta neuroinflamatoria. Aunque se han ensayado multitud de compuestos, en la actualidad no existe ningún tratamiento efectivo que cure o modifique el curso de esta enfermedad. En las últimas décadas, la mayoría de las estrategias terapéuticas se han basado en atenuar la patología amiloide, propuesta como posible causa de la enfermedad de Alzheimer (hipótesis de la cascada amiloide). Aunque algunos de estos fármacos han sido efectivos en la disminución de Aβ, hasta el momento no se ha obtenido una adecuada relación riesgo-beneficio, lo que, sumado a otros factores, cuestiona la validez de la hipótesis de la cascada amiloide. Paralelamente, dado que la patología Tau es la que mejor correlaciona con el déficit cognitivo en la enfermedad, numerosos compuestos que disminuyen la fosforilación y agregación de Tau han sido evaluados, sin éxito. Debido al fracaso terapéutico obtenido hasta la fecha, y teniendo en cuenta los estudios genéticos que han asociado ciertos polimorfismos en genes implicados en la respuesta glial con un mayor riesgo de padecer la enfermedad, la neuroinflamación está cobrando gran importancia, siendo una potencial diana terapéutica. El papel de la microglía en la EA no se conoce con exactitud y, mientras que las investigaciones en modelos animales apoyan un papel pro-inflamatorio y altamente reactivo, el estudio de muestras humanas podría sugerir un fenotipo microglial disfuncional e incluso degenerativo. Numerosos factores, como el grado de desarrollo de las patologías Aβ y Tau, posibles mutaciones en genes relacionados con la función microglial o patologías vasculares, determinan el fenotipo microglial de cada región cerebral en los diferentes estadios de la enfermedad, lo que genera una elevada heterogeneidad. Por otro lado, los astrocitos presentan funciones esenciales para el correcto funcionamiento y mantenimiento del sistema nervioso central, que en la enfermedad de Alzheimer pueden verse comprometidas, debido a un aumento en la reactividad astroglial y una pérdida de funciones homeostáticas como consecuencia de una posible disfunción metabólica. Por tanto, resulta esencial conocer en profundidad el papel de estas células gliales en la progresión de la EA para poder desarrollar estrategias terapéuticas que permitan curar o, al menos, frenar esta patología en un futuro próximo.

• English

  Alzheimer’s Disease (AD) is a progressive neurodegenerative disorder, being the leading cause of dementia in elder people. It is characterized by an accumulation of Aβ plaques, neurofibrillary tangles (formed by Tau aggregations), neuronal and synaptic loss and neuroinflammation. Although many clinical trials have been conducted, nowadays there is no cure for this disease. In the last decades, following the amyloid cascade hypothesis, which stablish that Aβ is the major trigger of the disease, many therapies were focused on ameliorating Aβ pathology. Despite some drugs being effective in reducing Aβ levels, no treatment has been found to improve the cognitive deficit, which contribute to query the amyloid cascade hypothesis. In parallel, knowing that Tau progression is the pathology that best correlates with cognitive decline, some compounds targeting Tau phosphorylation and aggregation have also been evaluated, with no success. Due to treatment failure and considering genetic studies which have identified high-risk polymorphisms in genes implied in the glial response, neuroinflammation is growing in importance, being a potential therapeutic approach. Microglial role in AD* has not been clearly dilucidated yet. Mouse models research suggest that microglia has a pro-inflammatory and hyperreactive role in EA, whereas human samples studies have described a dysfunctional or even degenerative phenotype. Several factors, such as Aβ and Tau progression, mutations in genes related with microglial function or vascular pathologies, define microglial phenotype in every brain region during each stage of disease, which leads to a wide heterogeneity. On the other hand, astrocytes are essential for brain homeostasis, but in AD its functions may be compromised due to an increase in reactivity and a loss of homeostatic functions, which might be a consequence of a metabolic dysfunction. All in all, determining the role of glial cells in AD progression will enable greater innovation in the choice of novel molecular targets which may slow down or even cure AD.