Resumen de Determinación de variantes de riesgo del DPYD en pacientes candidatos a tratamiento con fluoropirimidinas: protocolo de estudio

Miguel Angel Calleja Hernández, Ana Hernández Guío, María Angeles Bernabéu Martínez, Andres Corno Caparros, Teresa Aznar Saliente, Manuel Bonete Sánchez

• español

  Objetivo: El objetivo principal es evaluar el impacto clínico de la implementación de la farmacogenética en la reducción de toxicidad en pacientes tratados con fluoropirimidinas, comparando frecuencia y grado de toxicidad con una población de las mismas características, pero sin orientación farmacogenética, y demostrando que la disponibilidad de un informe farmacogenético previo al inicio del tratamiento tiene influencia positiva. Uno de los principales objetivos secundarios es analizar la frecuencia y la asociación del polimorfismo con toxicidad de rs895819 en MIR27A y DPYD*6, mediante un estudio observacional, para determinar su relevancia clínica y poder estandarizar una recomendación de ajuste de dosis.

  Método: Estudio con diseño ambispectivo, cuasi-experimental, unicéntrico, llevado a cabo mediante un protocolo de actuación multidisciplinar, a través del cual se implantará la determinación de DPYD*2A, DPYD*13, c.2846A>T, HapB3, se estandarizará y se realizará el consejo farmacogenético y posteriormente se evaluará su impacto clínico. La variable principal es la toxicidad severa y/o mortalidad. Se compararán dos grupos con características epidemiológicas similares, grupo intervención (pacientes candidatos a tratamiento con fluoropirimidinas y sobre los que se implantará el protocolo) y grupo control (cohorte retrospectiva). Por otra parte, se determinará rs895819 en MIR27A y DPYD*6, estas variantes no forman parte de la práctica diaria del hospital ni están contempladas en guías clínicas, pero según estudios publicados recientemente, pueden afectar a la actividad de la enzima y estar asociados con toxicidad. Los resultados de estas dos variantes no intervendrán en el consejo farmacogenético hasta determinar su asociación con la toxicidad, precisamente mediante el estudio observacional que se llevará a cabo. Tanto el proyecto como la hoja de información al paciente y el consentimiento informado han sido aprobados por el Comité Ético del centro participante, código: 20/006.

• English

  Objective: The main purpose of this study is to evaluate the potential clinical impact of pharmacogenetic testing on the reduction of the toxicity in patients treated with fluoropyrimidines. This will be achieved by comparing the frequency of adverse events and the incidence of toxicity of two groups of patients that will differ from each other only in that one will receive pharmacogenetic counseling. The hypothesis is that availability of a pharmacogenetic report prior to treatment initiation has a positive effect.

  One of the main secondary goals is to analyze allele frequencies and the association of polymorphisms rs895819 (miR27A) and rs1801160 (DPYD*6) with toxicity by conducting an observational study to determine their clinical relevance and standardize a dose adjustment recommendation.

  Method: The study has an single-center ambispective, quasi-experimental design and is based on a multidisciplinary protocol involving implementation and standardization of DPYD*2A; DPYD*13; c.2846A>T; and HapB3 measurements. Following these measurements, pharmacogenetic counseling will be carried out and its clinical impact will be evaluated. The primary endpoint of the study is severe toxicity and/or mortality. The toxicity observed in two groups with similar epidemiological characteristics will be compared: the intervention group (candidates for treatment with fluoropyrimidines who will be subjected to the protocol) and the control group (retrospective cohort). Additionally, rs895819 (MIR27A) and rs1801160 (DPYD*6) will be determined. Testing for these variants is not part of the hospital’s daily practice, nor are they included in clinical guidelines. However, according to recently published studies, the activity of dihydropyrimidine dehydrogenase might be affected by these variants, as they may be associated with toxicity. The results of the measurements of these two variants will not be incorporated to pharmacogenetics counseling until their association with toxicity is determined by means of the observational study to be conducted.

  The project, as well as the patient information sheet and the informed consent form, were approved by the Ethics Committee of the participating center (code 20/006).