Resumen de Synergistic interactions between β-lapachone and fluconazole in the inhibition of CaCdr2p and CaMdr1p in Candida albicans

Daniel Clemente Moraes, Leandro Figueira Reis de Sá, Levy Tenorio Sousa Domingos, Maria do Carmo Freire Ribeiro Pinto, Rosangela Maria de Araújo Soares, Antônio Ferreira Pereira

• español

  Antecedentes: Las tasas de mortalidad de infecciones invasivas causadas por Candida están en aumento,principalmente entre los pacientes inmunocomprometidos. Estas infecciones son difíciles de tratardebido a la creciente incidencia de resistencia a los antifúngicos. La sobreexpresión de los transporta-dores dependientes de ATP y los de la superfamilia de facilitadores principales es el mayor responsable delfracaso de las terapias antimicóticas. En un modelo de Saccharomyces cerevisiae, la -lapachona inhibióPdr5p, un transportador homólogo a los encontrados en Candida albicans.Objetivos: Determinar si la -lapachona revierte el fenotipo de resistencia mediado por transportadoresde eflujo en aislamientos clínicos de C. albicans.Métodos: Se midió la actividad antifúngica de la -lapachona combinada con fluconazol mediante ensayosde quimiosensibilización con agarosa y microdilución. Las actividades CaCdr2p y CaMdr1p se evalu-aron mediante la acumulación de colorantes fluorescentes, y la actividad de ATPasa se evaluó usandomembranas plasmáticas enriquecidas con transportador Resultados: La -lapachona revirtió la resistencia antifúngica de las cepas de S. cerevisiae y C. albicansque sobreexpresaban los transportadores CaCdr2p y CaMdr1p al inhibir sus actividades. El compuesto noafectó la actividad ATPasa de CaCdr2p.Conclusiones: La -lapachona es una candidata prometedora para ser utilizada como adyuvante en eltratamiento de la candidiasis causada por cepas de C. albicans resistentes al fluconazol

• English

  Background: Mortality rate of invasive Candida infections is raising mainly amongst immunocompro-mised patients. These infections are hard-to-treat mainly due to the increasing incidence of resistance.The overexpression of ATP-binding cassette and major facilitator superfamily transporters is the mainresponsible for the failure of antifungal therapies. In a Saccharomyces cerevisiae model, -lapachoneinhibited Pdr5p, a transporter homologous to those found in Candida albicans.Aims: To determine whether -lapachone reverses the resistance phenotype mediated by efflux trans-porters in C. albicans clinical isolates.Methods: The antifungal activity of -lapachone combined with fluconazole was measured by agarosechemosensitization and microdilution assays. CaCdr2p and CaMdr1p activities were evaluated throughfluorescent dyes accumulation. ATPase activity was assessed using transporter-enriched plasma mem-branes.Results: -lapachone reverted antifungal resistance of S. cerevisiae and C. albicans strains overexpressingCaCdr2p and CaMdr1p transporters by inhibiting these proteins activities. CaCdr2p ATPase activity wasnot impaired by the compound.Conclusions: -lapachone is a promising drug candidate to be used as an adjuvant in the treatment ofcandidiasis caused by fluconazole-resistant C. albicans strains